Le glutamate est un neurotransmetteur important présent dans plus de 90% des synapses cérébrales et est une molécule naturelle que les cellules nerveuses utilisent pour envoyer des signaux aux autres cellules du système nerveux central. Le glutamate joue un rôle essentiel dans le fonctionnement normal du cerveau et ses niveaux doivent être étroitement régulés. Les anomalies de la fonction glutamate peuvent perturber la santé et la communication nerveuses et, dans les cas extrêmes, entraîner la mort des cellules nerveuses. Le dysfonctionnement et la mort des cellules nerveuses conduisent à des maladies dévastatrices, notamment l’ataxie, la SLA, la GAD et d’autres troubles neurologiques et neuropsychiatriques. La clairance du glutamate est nécessaire pour une activité synaptique correcte et pour prévenir les dommages neuronaux dus à une activation excessive des récepteurs du glutamate. Les transporteurs d’acides aminés excitateurs, ou EAAT, régulent la clairance du glutamate et sont responsables de la majeure partie de l’absorption du glutamate dans le cerveau. Moduler le glutamate a également le potentiel d’être neuroprotecteur et d’augmenter la libération de facteurs neurotrophiques, y compris le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, ou BDNF, qui sont des molécules endogènes qui aident à soutenir la survie des neurones existants, et à encourager la croissance et la différenciation de nouveaux neurones et synapses.
Le glutamate doit être étroitement régulé une fois libéré d’un neurone pré-synaptique et agit comme un neurotransmetteur de signalisation pour stimuler le neurone post-synaptique via la stimulation des récepteurs du glutamate (par ex, NMDA, AMPA ou récepteurs du kainate). Les cellules gliales entourant la jonction synaptique sont principalement responsables de l’élimination du glutamate par le biais de transporteurs, les EAAT. Il existe cinq types distincts de transporteurs de glutamate. (1) Comme le montre la cellule gliale de couleur verte marquée par le « 1 » sur le côté droit de la figure, le BHV-0223 et le Troriluzole augmentent l’activité des EAATs pour augmenter la clairance du glutamate et diminuer la libération de glutamate par le neurone pré-synaptique. Le Troriluzole et le BHV-0223 inhibent également les canaux ioniques présynaptiques qui peuvent inhiber la libération de glutamate par les neurones présynaptiques. (2) Comme le montre le neurone postsynaptique de couleur violette en bas de la figure marqué par « 2 », le BHV-5000 bloque la signalisation du glutamate qui est médiée par les récepteurs NMDA post-synaptiques. Moduler le glutamate a également le potentiel d’être neuroprotecteur et d’augmenter la libération de facteurs neurotrophiques, y compris le facteur neurotrophique dérivé du cerveau, ou BDNF, qui sont des molécules endogènes qui aident à soutenir la survie des neurones existants, et à encourager la croissance et la différenciation de nouveaux neurones et synapses.
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