De evaluatie van een patiënt met een palpabele solitaire nodule is over het algemeen ongecompliceerd en zal meestal een fijne-naald aspiratie (FNA) biopsie met of zonder US begeleiding omvatten.
De evaluatie van een patiënt met een palpabele solitaire nodule is over het algemeen ongecompliceerd en zal meestal een fijne-naald aspiratie (FNA) biopsie met of zonder US begeleiding omvatten. Het is belangrijk te beseffen dat bij tot 50% van de patiënten met een klinisch palpabele solitaire nodule, echografie vaak de aanwezigheid van een of meer bijkomende nodules aantoont.2 De evaluatie en behandeling van patiënten met multinodulaire struma’s (MNG’s) vormt een veel moeilijker probleem in de klinische setting. Niet-palpabele nodulen hebben hetzelfde risico op maligniteit als palpabele nodulen van vergelijkbare grootte.3 Hoewel algemeen wordt aangenomen dat het risico op schildklierkanker lager is bij patiënten met MNG in vergelijking met patiënten met solitaire nodulen, hebben sommige studies een vergelijkbare incidentie van kanker in beide groepen aangetoond.4,5
De klinische manifestaties van patiënten met MNGs zijn variabel en hangen in grote mate af van de grootte en de locatie van de struma en of de nodulen al dan niet hyperfunctioneel zijn. Veel patiënten met MNG’s kunnen volledig asymptomatisch zijn, vooral als de struma klein is en de functionele status van de schildklier normaal is. Andere patiënten kunnen zich presenteren met een zichtbare struma die al jaren aanwezig kan zijn zonder andere klinische symptomen. Bij sommige patiënten kan de groei van de schildklier echter in de borstholte optreden (substernale struma) en leiden tot obstructie of druk op een van de structuren in de borstholte. Beknelling van de luchtpijp kan leiden tot dyspnoe, die meestal inspannend is maar ook positieafhankelijk kan zijn;6,7 dysfagie of heesheid door beknelling van de nervus laryngeus recurrent zijn andere symptomen die kunnen worden waargenomen bij patiënten met grote struma’s. Hyperthyreoïdie, openlijk of subklinisch, kan aanwezig zijn bij tot 25% van de patiënten met MSG.8 Diagnostische evaluatie
Serum Schildklier Stimulerend Hormoon
De eerste evaluatie van patiënten die zich presenteren met een nodulaire struma moet bestaan uit een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek en het meten van serum schildklier stimulerend hormoon (TSH) niveaus. Als de serum TSH-spiegels laag zijn, wat duidt op openlijke of subklinische hyperthyreoïdie, is de aanwezigheid van hyperfunctionerende (‘hot’) noduli waarschijnlijk, en moet een schildklierscintigrafie worden verricht om de functionele status van de noduli te bepalen. Aangezien ‘hot’ nodulen zelden kwaadaardig zijn, vereisen dergelijke schildkliernodulen geen cytologische evaluatie.9 Een hoger TSH wordt vaak geassocieerd met chronische auto-immuun thyroïditis (Hashimoto’s) en presenteert zich met schijnbare nodulariteit, die soms focale lymfocytaire infiltratie (pseudonodulen) kan vertegenwoordigen. Amerikaanse evaluatie kan nuttig zijn om deze bevindingen te onderscheiden van echte schildklierknobbels. Recente studies hebben aangetoond dat serum TSH een onafhankelijke risicofactor is voor het voorspellen van maligniteit bij patiënten met schildklierknobbels.10,11 In een studie van 1500 patiënten die zich meldden voor evaluatie van schildklierknobbels, steeg de prevalentie van maligniteit van 2,8% bij een TSH van 5,5 mU/l.10 Bovendien toonde een andere studie aan dat bij patiënten bij wie schildklierkanker was vastgesteld, een hoger TSH geassocieerd was met een verder gevorderd stadium van de ziekte.11
Scintigrafie van de schildklier
Scintigrafie is de standaardmethode voor functionele beeldvorming van de schildklier. Bij patiënten met een nodulaire struma en onderdrukte serum TSH-spiegels, geeft schildklierscintigrafie een maat voor de jodium-vangende functie in een nodule vergeleken met het omliggende schildklierweefsel. De sensitiviteit van 123I-scans is ~83%,12 terwijl die van technetiumscans ~91% bedraagt.13 De specificiteit van schildklierscans is laag-25% voor radiojodiumscans en 5-15% voor technetiumscans – en deze lage specificiteit komt meestal doordat andere schildklierlaesies de opname van de radio-isotopen verstoren. Door de lage diagnostische nauwkeurigheid is het nut van schildklierscintigrafie bij de evaluatie van schildklierknobbels beperkt en speelt de scintigrafie momenteel vooral een rol bij de bevestiging van de functionele status van vermoedelijk autonoom functionerende schildklierknobbels.
Elintrasonografie
De huidige US-technologie, die gebruik maakt van transducers met hoge resolutie, is een uitstekende methode voor de detectie van schildklierknobbeltjes zo klein als 1-2 mm. De gevoeligheid benadert 95% – beter dan andere beschikbare methoden, waaronder radio-isotoop scanning, computertomografie (CT), en magnetische resonantie imaging (MRI). Echografie van de schildklier wordt steeds meer gebruikt als een uitbreiding van het lichamelijk onderzoek, wat leidt tot een epidemie van schildklierincidentalomen. Alle patiënten met een nodulaire schildklier, hetzij een palpabele solitaire nodule of MNG, moeten worden geëvalueerd met US.9,15 Ultrasonografie is nuttig om de aanwezigheid van een massa te bevestigen, te bepalen of deze van schildklier- of extrathyroïde oorsprong is, te beoordelen of de laesie enkelvoudig of meervoudig is, en een FNA te begeleiden. Aangezien geen enkel klinisch of ultrasonografisch kenmerk de aanwezigheid van maligniteit op betrouwbare wijze kan bevestigen of uitsluiten, moet de selectie van de knobbel(s) waarvoor een biopsie nodig is, zorgvuldig worden overwogen. Bepaalde ultrasone kenmerken van schildklierknobbels, zoals hypoechogeniteit, de aanwezigheid van microcalcificaties, verhoogde vasculaire doorstroming of onregelmatige randen, worden in verband gebracht met een verhoogd risico op maligniteit,4 en moeten, indien aanwezig, de clinicus helpen bij de keuze van het doelwit voor de FNA-biopsie (zie figuur 1). Omdat bij afwezigheid van deze kenmerken maligniteit niet definitief kan worden uitgesloten, moeten patiënten met MNG’s worden gevolgd door periodiek nekonderzoek en echografie, en moet een herhaalde biopsie worden overwogen als een significante groei van een nodule wordt waargenomen of als er andere zorgwekkende klinische (aanhoudende heesheid, dysfagie, adenopathie, enz.) of sonografische kenmerken ontstaan bij follow-up.
Elintrasonografie is ook nuttig bij de follow-up van patiënten met MNG om de groei van de knobbel te evalueren, aangezien een vals-negatief percentage tot 5% is gemeld bij patiënten met eerdere goedaardige cytologie.16,17 Hoewel er geen consensus bestaat over de definitie van ‘klinisch significante groei’ van een schildklierknobbel, definiëren de richtlijnen van de taskforce van de American Thyroid Association (ATA) groei als een toename van 20% in de diameter van de knobbel met een minimale toename van ten minste 2 mm in twee of meer dimensies.9
Andere beeldvormende modaliteiten
CT en MRI worden niet aanbevolen voor routinematig gebruik bij patiënten met schildklierknobbels vanwege de hoge kosten, maar deze beeldvormende modaliteiten kunnen waardevol zijn bij het beoordelen van de grootte, substernale uitbreiding, en de positionele relatie met omliggende structuren, vooral bij patiënten met grote struma’s, die met vermoedelijke substernale uitbreiding, en die met obstructieve of druksymptomen (zie Figuren 2 en 3). Fijnnaalds Aspiratie Biopsie
Deze techniek is de meest accurate methode voor het selecteren van patiënten die geopereerd moeten worden aan de schildklier. De meeste centra die FNA biopsie toepassen hebben een reductie van 35-75% bereikt in het aantal patiënten dat chirurgie nodig heeft, terwijl de opbrengst van maligniteit bij thyroïdectomie nog steeds verdubbeld of verdrievoudigd is.18-20 Selectie van noduli die biopsie vereisen bij patiënten met MSG kan een uitdaging zijn. Met ervaring kunnen adequate monsters worden verkregen in 90-97% van de aspiraties van solide nodules. Aangezien patiënten met MNG hetzelfde risico op maligniteit hebben als patiënten met solitaire schildklierknobbels,4,5 kan biopsie van alleen de ‘dominante’ knobbel schildklierkanker vaak missen.5 US-geleiding is uiterst nuttig gebleken bij het selecteren van de beste doelen voor FNA, en is vooral waardevol bij kleine knobbels (figuur 4).21 De behandeling van biopsiebewezen goedaardige of kwaadaardige knobbels is vaak ongecompliceerd met respectievelijk observatie of chirurgische excisie. Knobbels met onbepaalde of ‘verdachte’ cytologie blijven echter een klinische uitdaging vormen gezien het gebrek aan betrouwbare merkers om de aard van dergelijke letsels accuraat te voorspellen. Bij deze patiënten wordt een schildklierscan aanbevolen om de autonome functie te evalueren. Bij afwezigheid van autonome functie wordt chirurgische excisie aanbevolen,9 ook al zal uiteindelijk slechts 15-20% van deze laesies maligne blijken te zijn bij definitieve pathologie.22,23 Nodules met ontoereikende of onvoldoende cytologie (niet-diagnostisch) moeten opnieuw worden opgezogen, bij voorkeur onder Amerikaanse begeleiding. Als de herhalingsaspiratie geen adequaat specimen oplevert, moet nauwgezette follow-up of chirurgie (vooral als de nodule solide is) worden overwogen.9
Behandelingsopties voor patiënten met Multinodulaire Goiters
Er zijn verschillende behandelingsmodaliteiten beschikbaar voor patiënten met MNGs. De selectie van de beste therapeutische optie zal afhangen van verschillende factoren, waaronder de grootte van de struma, de locatie, de aanwezigheid en ernst van drukkende symptomen, en de aan- of afwezigheid van thyrotoxicose.
Schildklierhormoononderdrukkende therapie
Aangezien TSH wordt beschouwd als een groeifactor voor schildklierepitheelcellen,24,25 wordt behandeling met levothyroxine in doseringen die voldoende zijn om TSH te onderdrukken al jaren gebruikt om de groei van schildklierknobbels te voorkomen of te verminderen. De effectiviteit van deze praktijk blijft echter controversieel.26,27
Een klinische studie met 78 patiënten met niet-toxische struma die gedurende negen maanden werden behandeld met levothyroxine of placebo en vervolgens nog eens negen maanden werden gevolgd, liet een vermindering van 58% zien in het struma-volume beoordeeld door middel van echografie versus een vermindering van 4% in de placebogroep, maar dit effect ging verloren nadat de behandeling met levothyroxine werd gestaakt.28 Uit een review van zeven niet-gerandomiseerde trials van suppressieve therapie voor niet-toxische struma’s bleek dat bij 60% van de patiënten de struma’s enigszins afnamen tijdens de behandeling met schildklierhormonen.29 De afname trad meestal op in de eerste drie maanden van de behandeling, en een betere respons werd waargenomen bij patiënten met diffuse struma’s dan met nodulaire struma’s. De doeltreffendheid van levothyroxine onderdrukkende therapie in het voorkomen van recidief kropgezwel na gedeeltelijke thyroïdectomie is minder duidelijk. Verschillende niet-gerandomiseerde onderzoeken suggereren dat levothyroxinetherapie effectief is voor dit doel, maar gerandomiseerde onderzoeken hebben geen significante vermindering van recidief krop bij deze patiënten kunnen aantonen.30 Sommige van deze onderzoeken waren echter klein of van korte duur, en sommige bereikten geen adequate TSH-onderdrukking of toonden een statistisch niet-significante trend naar minder recidieven met levothyroxinetherapie. Er is ook gesuggereerd dat levothyroxinetherapie bij patiënten met MNG de vorming van nieuwe knobbels kan voorkomen door in te grijpen in het proces van goitrogenese, zelfs als het geen regressie van de klinisch zichtbare knobbel veroorzaakt.30 Vanwege de bekende risico’s van subklinische hyperthyreoïdie als gevolg van suppressieve levothyroxinetherapie is voorzichtigheid geboden bij het overwegen van deze behandelingsoptie bij postmenopauzale vrouwen, in het bijzonder vrouwen met aanwijzingen voor een lage botmassa, ouderen en mensen met hartaandoeningen, bij wie de risico’s van deze therapie verhoogd kunnen zijn, vooral gezien de onzekerheid over de werkzaamheid ervan.31,32
Radiojoodtherapie
Radiojood (RAI) is op grote schaal en effectief gebruikt voor de behandeling van toxische MNGs.33 Het wordt oraal toegediend, meestal als een enkele dosis, en concentreert zich snel in het schildklierweefsel en resulteert in de vernietiging van toxische nodules over een periode van twee tot vier maanden. Sommige patiënten, vooral die met ernstige hyperthyreoïdie of grote struma’s, hebben meer dan één dosis nodig om euthyreoïdie te bereiken. Radiojood wordt bij voorkeur geaccumuleerd in de hyperfunctionerende knobbeltjes en daarom zijn de latere percentages van hypothyreoïdie veel lager dan bij patiënten die met RAI voor de ziekte van Graves worden behandeld. Patiënten met ernstige thyrotoxicose, vooral ouderen en patiënten met een cardiale voorgeschiedenis, worden vaak voorbehandeld met antithyroïdica (methimazol of propylthiouracil ). Er zijn aanwijzingen dat PTU, maar niet MMI, de doeltreffendheid van de daaropvolgende RAI-behandeling bij deze patiënten kan verminderen.32 Jonge en verder gezonde patiënten hoeven niet te worden voorbehandeld met antithyroïdica. Hoewel RAI van oudsher niet wordt beschouwd als een behandelingsoptie voor patiënten met niet-toxische MNG’s, hebben verschillende studies, voornamelijk uit Europa, aangetoond dat het in feite zowel veilig als effectief is.35-37 Deze behandeling heeft het voordeel dat ze resulteert in een aanzienlijke verkleining van de krop (30-60%), waarvan het grootste deel binnen het eerste jaar na de behandeling optreedt,38-40 met verbetering van de obstructieve symptomen (dyspneu, dysfagie) bij de meeste patiënten,38,39 en in één onderzoek werd aangetoond dat RAI effectiever was dan levothyroxinetherapie40 in het verkleinen van de krop. Voorbijgaande hyperthyreoïdie kan optreden in de eerste twee weken na RAI-behandeling, en permanente hypothyreoïdie is gemeld bij maximaal 45% van de patiënten.40 Voorbehandeling met recombinant humaan TSH (rhTSH) is de afgelopen jaren in verschillende studies geëvalueerd als adjuvans voor RAI als middel om de doeltreffendheid van de RAI-opname in niet-toxisch schildklierweefsel te vergroten (in één studie verdubbelde de RAI-opname),41 waardoor het gebruik van lagere doses RAI42 mogelijk wordt en de struma’s beter kunnen worden verminderd.41,43-46 Bovendien is aangetoond dat voorbehandeling met rhTSH de regionale verdeling van RAI wijzigt door de RAI-opname te stimuleren in relatief slecht functionerende gebieden binnen een struma.47 Pijnlijke voorbijgaande thyroïditis en voorbijgaande milde thyrotoxicose,43 meestal in de eerste maand na de behandeling, en een verhoogde incidentie van latere hypothyreoïdie zijn beschreven. Bovendien is een toename van de grootte van de goiter met rhTSH een potentieel punt van zorg, vooral bij patiënten met zeer grote goiters bij wie de obstructieve symptomen kort na de behandeling tijdelijk zouden kunnen verergeren.48 De ontwikkeling van Graves’ hyperthyreoïdie (met hoge niveaus van TSH-receptorantilichamen) is beschreven na behandeling met RAI bij patiënten met MNGs en lijkt vaker voor te komen bij degenen met hoge schildklierperoxidase (TPO) antilichaamconcentraties vóór de behandeling.49
Chirurgie
Patiënten met grote, obstructieve en substernale niet-toxische MNGs of die met voortdurende groei worden het best behandeld met chirurgie als zij een aanvaardbaar chirurgisch risico hebben. Complicaties van chirurgie voor grote en substernale struma’s komen vaker voor dan bij patiënten die thyreoïdectomie voor cervicale struma’s ondergaan50 en omvatten letsel aan de recurrente larynxzenuwen, de luchtpijp en de bijschildklieren.6 Een studie van bijna 34.000 patiënten die een thyroïdectomie ondergingen, waarvan er 1.153 (3,4%) een substernale thyroïdectomie ondergingen, toonde aan dat deze laatste groep patiënten ouder was, vaker een comorbide aandoening had, man was, geen private verzekering had, een totale thyroïdectomie onderging, minder vaak een thyroïdectomie onderging voor een maligniteit en minder vaak deze ingreep onderging in een hoogvolume centrum. Patiënten die geopereerd moeten worden voor substernale struma’s moeten worden doorverwezen naar ervaren chirurgen in grote centra om het aantal complicaties te minimaliseren.51
Conclusie
De evaluatie en behandeling van patiënten met nodulaire struma’s is vaak moeilijker dan die van patiënten met solitaire schildkliernodules. Er is consensus over het belang van serum TSH meting als de eerste stap om hyperfunctionerende noduli uit te sluiten (die een zeer laag risico op maligniteit hebben) en de centrale rol van ultrasonografie en FNA biopsie (bij voorkeur onder US begeleiding) wanneer verdachte noduli worden gezien, om maligniteit uit te sluiten. Voortdurende follow-up met periodieke US is nuttig om te evalueren of er klinisch significante groei van de knobbeltjes optreedt die een her-aspiratie kan rechtvaardigen, en de selectie van knobbeltjes die een FNA-biopsie rechtvaardigen moet worden geleid door de sonografische kenmerken, de klinische voorgeschiedenis en de snelheid van groei. Hoewel er verschillende behandelingsmogelijkheden beschikbaar zijn voor de behandeling van patiënten met MNG, is de werkzaamheid van sommige van deze behandelingen, zoals levothyroxine onderdrukkende therapie, minder duidelijk en moet de risico-batenverhouding van elke optie zorgvuldig met de patiënt worden besproken. De komst van rhTSH in de afgelopen jaren en de potentiële toepassingen ervan52 lijken veelbelovend, waaronder het gebruik ervan bij de voorbehandeling van patiënten met niet-toxische MNG’s die RAI krijgen, waardoor het gebruik van lagere doses RAI met een verbeterde kropverkleining mogelijk wordt. Momenteel is het echter nog niet goedgekeurd door de US Food and Drug Administration (FDA) voor dit doel en voorzichtigheid is geboden, met name bij oudere patiënten en patiënten met grote struma’s en drukkende symptomen. Bovendien zijn prospectieve gecontroleerde studies nodig om de waarde en klinische toepassingen beter te definiëren voordat wijdverbreid gebruik kan worden aanbevolen.