Wczesna kariera
Antiochus był trzecim synem Antiocha III Wielkiego. Po klęsce ojca przez Rzymian w latach 190-189, służył jako zakładnik ojca w Rzymie w latach 189-175, gdzie nauczył się podziwiać rzymskie instytucje i politykę. Jego brat, król Seleucus IV, wymienił go na Demetriusza, syna Seleucusa, a gdy Seleucus został zamordowany przez Heliodorusa, uzurpatora, Antiochus z kolei odsunął go od władzy. W tym okresie niepewności w Syrii opiekunowie Ptolemeusza VI, władcy Egiptu, wysuwali roszczenia do Coele Syrii, Palestyny i Fenicji, które podbił Antioch III. Zarówno strona syryjska, jak i egipska zwróciły się o pomoc do Rzymu, ale senat odmówił opowiedzenia się po jednej ze stron. W 173 roku Antiochus zapłacił resztę odszkodowania wojennego, które Rzymianie nałożyli na Antiocha III w traktacie z Apamei (188).
Antiochus udaremnił egipską wyprawę do Palestyny, najeżdżając Egipt. Pokonał Egipcjan między Pelusium a górą Kasion, zdobył Pelusium, a w 169 r. zajął Egipt z wyjątkiem Aleksandrii, stolicy. Ptolemeusz VI był siostrzeńcem Antiochusa – siostra Antiochusa, Kleopatra I, wyszła za mąż za Ptolemeusza V – i Antiochus zadowolił się rządzeniem Egiptem jako opiekun Ptolemeusza, nie dając Rzymowi pretekstu do interwencji. Mieszkańcy Aleksandrii odwołali się jednak do Ptolemeusza VIII, brata Ptolemeusza VI, i jego siostry Kleopatry II, by utworzyć konkurencyjny rząd. Niepokoje w Palestynie zmusiły Antiocha do powrotu do Syrii, ale zabezpieczył sobie dostęp do Egiptu silnym garnizonem w Pelusium.
Zimą 169/168 Perseusz Macedoński na próżno błagał Antiocha, by połączył z nim siły przeciwko niebezpieczeństwu, jakie Rzym stanowił dla wszystkich monarchów hellenistycznych. W Egipcie Ptolemeusz VI połączył siły z bratem i siostrą i ponownie wysłał do Rzymu prośbę o pomoc, a Antiochus przygotował się do bitwy. Flota Antiochusa odniosła zwycięstwo pod Cyprem, którego gubernator poddał mu wyspę. W 168 r. Antiochus ponownie najechał Egipt, zażądał oddania mu Cypru i Pelusium, zajął Dolny Egipt i rozbił obóz pod Aleksandrią. Sprawa Ptolemeuszy wydawała się przegrana. Ale 22 czerwca 168 r. Rzymianie pokonali Perseusza i jego Macedończyków pod Pydną i tam pozbawili Antiocha korzyści ze zwycięstwa. W Eleusis, na przedmieściach Aleksandrii, rzymski ambasador Gajusz Popiliusz Laenas przedstawił Antiochowi ultimatum, że musi natychmiast ewakuować Egipt i Cypr. Antiochus, zaskoczony, poprosił o czas do namysłu. Popiliusz jednak narysował laską koło na ziemi wokół króla i zażądał jednoznacznej odpowiedzi, zanim Antioch opuści to koło. Zniechęcony tym publicznym upokorzeniem, król szybko zgodził się na odpowiedź. Interwencja rzymska przywróciła status quo. Dzięki temu, że pozwolono mu zachować południową Syrię, do której rościł sobie prawo Egipt, Antiochus był w stanie zachować integralność terytorialną swojego królestwa.