Ogólne
Inhibitory glikoproteiny IIb/IIIa-ogólne informacje
Receptor glikoproteiny (GP) IIb/IIIa jest integryną, która pośredniczy w końcowym wspólnym szlaku agregacji płytek krwi. W szczególności, receptor GP IIb/IIIa jest heterodimerem składającym się z podjednostek alfa IIb i beta3.
Poprzez konkurowanie z fibrynogenem i czynnikiem von Willebranda (vWF) o wiązanie GP IIb/IIIa, antagoniści GP IIb/IIIa zakłócają sieciowanie płytek krwi i tworzenie skrzeplin pochodzenia płytkowego. Dlatego leki blokujące receptor GP IIb/IIIa są bardzo silnymi inhibitorami płytek krwi.
W celu określenia optymalnego zastosowania inhibitorów GP IIb/IIIa przeprowadzono wiele badań klinicznych. Obecnie inhibitory GP IIb/IIIa są wskazane głównie dla pacjentów poddawanych przezskórnym interwencjom wieńcowym (PCI) w przebiegu ostrych zespołów wieńcowych (ACS).
W rzeczywistości badania kliniczne wykazały ograniczone korzyści ze stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa u pacjentów z ACS leczonych farmakologicznie lub u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową (CAD) poddawanych PCI. Co więcej, ostatnie badania kliniczne nie wykazały korzyści z rutynowego stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa w porównaniu z doraźnym stosowaniem inhibitorów GP IIb/IIIa u pacjentów z ACS poddawanych PCI.
Co więcej, badania kliniczne w większości nie wykazały korzyści ze stosowania inhibitorów GP IIb/IIIa w warunkach ułatwionej pierwotnej PCI i dlatego ich stosowanie u pacjentów ze STEMI nie jest zalecane. Brak korzyści, w tym zwiększonej śmiertelności, u pacjentów z ACS lub poddawanych PCI, wykazany przez doustne inhibitory GP IIb/IIIa spowodował wstrzymanie ich badań, dlatego do użytku klinicznego dostępne są jedynie formy parenteralne.
Do użytku klinicznego zatwierdzono trzech parenteralnych antagonistów GP IIb/IIIa: abciximab, eptifibatyd i tirofiban. Eptifibatyd i tirofiban, znane również jako „leki małocząsteczkowe”, nie wywołują odpowiedzi immunologicznej i mają mniejsze powinowactwo do receptora GP IIb/IIIa niż abciximab.
Różnice pomiędzy lekami w obrębie klasy
Abciximab jest dużym chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym o wysokim powinowactwie wiążącym, co skutkuje przedłużonym działaniem farmakologicznym. W szczególności jest to przeciwciało monoklonalne, które stanowi fragment Fab (fragment wiążący antygen) chimerycznej ludzko-mysiej rekonstrukcji genetycznej 7E3.
Swoistym miejscem wiązania abciximabu jest podjednostka beta3. Jego okres półtrwania w osoczu jest dwufazowy, z początkowym okresem półtrwania krótszym niż 10 minut i drugim fazowym okresem półtrwania wynoszącym około 30 minut.
Jednakże ze względu na wysokie powinowactwo do receptora GP IIb/IIIa ma biologiczny okres półtrwania wynoszący 12 do 24 godzin, a ze względu na powolny klirens z organizmu ma funkcjonalny okres półtrwania do 7 dni. Należy zauważyć, że abcyksymab związany z płytkami krwi może być wykrywany przez ponad 14 dni po przerwaniu leczenia.
Eptifibatyd jest odwracalnym i wysoce selektywnym heptapeptydem o szybkim początku działania i krótkim okresie półtrwania w osoczu wynoszącym od 2 do 2,5 godziny. Po przerwaniu wlewu powrót agregacji płytek krwi następuje w ciągu 4 godzin.
Tirofiban jest niepeptydowym inhibitorem pochodzącym z tyrozyny i jest wysoce swoisty dla receptora GP IIb/IIIa. Tirofiban ma szybki początek i krótki czas działania, z okresem półtrwania w osoczu wynoszącym około 2 godziny. Podobnie jak w przypadku eptifibatydu, tirofiban wykazuje znaczący powrót agregacji płytek krwi w ciągu 4 godzin od zakończenia infuzji.
Podawanie
-
Abciximab: 0,25 mg/kg IV; 0,125 µg/kg/min IV przez 12 godzin (maks. 10 µg/min).
-
Eptifibatyd: 180 µg/kg IV bolus; 2 µg/kg/min przez 18 do 24 godzin.
-
Tirofiban: 0,4 µg/kg IV bolus; 0,1µg/kg/min przez 18 do 24 godzin.
Zatwierdzoną drogą podania jest droga dożylna, mimo że w praktyce klinicznej bolus tych środków jest często podawany wewnątrzwieńcowo. Nie ma badań potwierdzających wyższość drogi wewnątrzwieńcowej nad dożylną, choć z niepotwierdzonych doświadczeń wynika, że podawanie wewnątrzwieńcowe może wpływać na ustępowanie zakrzepów u pacjentów z dużym obciążeniem zakrzepowym.
O ile w przypadku abciximabu nie jest wymagane dostosowanie dawki do potrzeb nerek, eptifibatyd i tirofiban są wydalane przez nerki i dlatego wymagają dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eptifibatyd 1 µg/kg/min, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 50 ml/min; zmniejszenie dawki tirofibanu o 50%, jeśli klirens kreatyniny jest mniejszy niż 30 ml/min).
Wskazania i przeciwwskazania
Inhibitory GP IIb/IIIa okazały się korzystne w przypadku pacjentów z ACS poddawanych PCI. Wśród pacjentów z niestabilną dławicą piersiową (UA)/zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) poddawanych PCI, wytyczne zalecają, aby pacjenci wysokiego ryzyka, zwłaszcza z dodatnimi biomarkerami sercowymi, otrzymywali antagonistę GP IIb/IIIa. Podawanie leków drobnocząsteczkowych, eptifibatidu i tirofibanu, można rozpocząć 1 do 2 dni przed zabiegiem i kontynuować w jego trakcie, natomiast abciximab jest zwykle zalecany tylko w trakcie PCI.
Jednakże ostatnie dane z badań klinicznych nie wykazały korzyści z rutynowego stosowania upstream w porównaniu z doraźnym hamowaniem GP IIb/IIIa u pacjentów z ACS poddawanych PCI i dlatego ta strategia nie jest już zalecana. Inhibitory GP IIb/IIIa nie powinny być stosowane u pacjentów z aktywnym krwawieniem lub z wysokim ryzykiem krwawienia.
Należy je również stosować ostrożnie u osób w podeszłym wieku i u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, a dostosowanie dawki powinno być dokonywane w oparciu o czynność nerek, aby uniknąć przedawkowania i zmniejszyć ryzyko krwawienia. Wytyczne dotyczące ACS i PCI w zakresie stosowania inhibitorów receptora GP IIb/IIIa podsumowano w tabeli 1.
Działania niepożądane
Pierwszym działaniem niepożądanym antagonistów receptora GP IIb/IIIa jest krwawienie. Ryzyko powikłań krwotocznych ograniczyło stosowanie antagonistów receptora GP IIb/IIIa, które obecnie jest zarezerwowane dla stanów wysokiego ryzyka zakrzepowego.
Powikłania krwotoczne związane ze stosowaniem antagonistów receptora GP IIb/IIIa są częstsze u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Często przypisuje się to przedawkowaniu, co podkreśla potrzebę dostosowania dawki w tych warunkach.
Dostosowanie dawki heparyny (50 do 70 j./kg) ma kluczowe znaczenie dla zmniejszenia powikłań krwotocznych u pacjentów leczonych antagonistami receptora GP IIb/IIIa poddawanych PCI. Niepożądanym działaniem niepożądanym antagonistów receptora GP IIb/IIIa, a w szczególności abciximabu, jest również małopłytkowość.
Aczkolwiek ogólna częstość występowania jest stosunkowo niska, skutki mogą stanowić zagrożenie życia. Małopłytkowość w przypadku stosowania abciximabu (określana na podstawie liczby płytek krwi <100 000/L) występuje u 2,5% do 6% pacjentów, a ciężka małopłytkowość (liczba płytek krwi <50 000/L) występuje u 0.4% do 1,6% pacjentów w zgłoszonych badaniach klinicznych.
Powikłanie to występuje rzadziej w przypadku eptifibatydu i tirofibanu. W przypadku ciężkiej małopłytkowości głównym postępowaniem jest natychmiastowe przerwanie terapii. Małopłytkowość u pacjentów poddawanych PCI wiąże się z większą liczbą zdarzeń niedokrwiennych, powikłań krwotocznych i transfuzji.
Liczba płytek krwi zwykle spada w ciągu kilku godzin od podania GP IIb/IIIa. Ponowne podawanie abciximabu, ale nie eptifibatydu i tirofibanu, wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem małopłytkowości, dlatego należy unikać jego stosowania lub zamienić go na inne małe cząsteczki.
Terapia inhibitorami GP IIb/IIIa może również powodować pseudotrombocytopenię, do której dochodzi w wyniku artefaktowego zlepiania się płytek krwi w warunkach in vitro, przy czym częstość występowania wynosi aż 2,1% w przypadku stosowania abciximabu. Do postawienia dokładnej diagnozy może być konieczne wykonanie rozmazu w celu bezpośredniego zbadania obecności zlepionych płytek krwi.
Podejścia alternatywne
W dużej liczbie badań analizowano strategie minimalizujące ryzyko krwawienia bez wpływu na wyniki leczenia niedokrwienia. Wśród nich, biwalirudyna wykazała podobną skuteczność przy zmniejszonym krwawieniu. Szczegóły opisano w rozdziale Terapia przeciwzakrzepowa.