Systemowe leki przeciwgrzybicze w zakażeniach grzybiczych skóry

Podsumowanie
Zakażenia grzybicze skóry są zwykle leczone miejscowo, ale zakażenia paznokci i włosów, rozległe grzybice skóry i przewlekłe niereagujące na leczenie zakażenia drożdżakowe najlepiej leczyć doustnymi lekami przeciwgrzybiczymi. Leki doustne dostępne obecnie w Australii do leczenia skórnych infekcji grzybiczych obejmują gryzeofulwinę, ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i terbinafinę.

Wprowadzenie
Mikozy skórne są powierzchownymi infekcjami grzybiczymi skóry, włosów lub paznokci. Zasadniczo nie dochodzi do inwazji żywych tkanek, jednak w organizmie gospodarza dochodzi do różnych zmian patologicznych spowodowanych obecnością grzyba i/lub jego produktów przemiany materii. Głównymi organizmami etiologicznymi są:

• dermatofityczne pleśnie należące do rodzajów Microsporum, Trichophyton i Epidermophyton, które powodują grzybicę skóry głowy, skóry gładkiej (nieowłosionej) i paznokci
• Malassezia furfur, lipofilny drożdżak odpowiedzialny za pityriasis versicolor, pityriasis follicular, łojotokowe zapalenie skóry i łupież pstry (łupież pstry)
• Candida albicans i gatunki pokrewne, powodujące kandydozę skóry, błon śluzowych i paznokci

Zwykłe podejście do zarządzania infekcjami skórnymi u pacjentów z prawidłową odpornością polega na leczeniu środkami miejscowymi. Jednak zakażenia paznokci i włosów, rozległe grzybice skóry i przewlekłe, niereagujące na leczenie zakażenia drożdżakowe najlepiej leczyć doustnymi lekami przeciwgrzybiczymi.

Kiedy stosować leczenie systemowe

Dermatofitoza (grzybica skóry głowy, skóry i paznokci)
Większość dermatofitowych zakażeń skóry we wczesnych stadiach reaguje na leczenie miejscowe. Przykładem może być grzybica międzypalcowa, grzybica skóry i grzybica miejscowa na innych częściach ciała. Jednakże, w przypadku zajęcia paznokci lub włosów, leczenie miejscowe rzadko jest wystarczające. Głównymi wskazaniami do stosowania doustnych leków przeciwgrzybiczych są:

• grzybica skóry owłosionej głowy – nigdy nie reaguje ona odpowiednio na leczenie miejscowe
• grzybica paznokci – czasami usuwanie paznokci w połączeniu z leczeniem miejscowym może być skuteczne, gdy dotyczy jednego lub najwyżej dwóch paznokci, ale w większości przypadków do prawdziwego wyleczenia konieczna jest terapia doustna
• grzybica obejmująca więcej niż jedną okolicę ciała jednocześnie, np.np. grzybica skóry i ciała, lub grzybica skóry i stóp. Stosowanie się pacjenta do leczenia miejscowego rzadko jest wystarczające, aby skutecznie leczyć dwie okolice ciała jednocześnie
• grzybica ciała, gdy zmiany są szczególnie rozległe
• grzybica stóp, gdy występuje rozległe zajęcie podeszwy, pięty lub grzbietu stopy lub gdy występują nawracające i kłopotliwe pęcherze
• grzybica zlokalizowanego obszaru ciała, która jest wystarczająco dokuczliwa i nawracająca po leczeniu miejscowym, aby uzasadnić leczenie ogólnoustrojowe i związane z nim ryzyko

Przewlekłe niereagujące na leczenie zakażenia drożdżakowe
Większość zakażeń Candida skóry lub błon śluzowych wynika z upośledzenia funkcji barierowych nabłonka i łatwo reaguje na miejscowe leczenie przeciwgrzybicze. Zasadniczo zdrowe osoby nie chorują na kandydozę, dlatego też kluczową strategią leczenia jest skorygowanie warunków predysponujących, które umożliwiają Candida kolonizację skóry lub błony śluzowej.

Większość przypadków grzybicy skóry i łojotokowego zapalenia skóry, z najłagodniejszą postacią łupieżu pstrego, również łatwo reaguje na leczenie miejscowe. Ponieważ drożdżak Malassezia furfur jest częścią normalnej flory skóry, leczenie profilaktyczne jest często konieczne, aby uniknąć nawrotów.

Główne wskazania do stosowania doustnych leków przeciwgrzybiczych występują w przypadkach, w których zawiodło leczenie miejscowe:

• pityriasis versicolor, gdy zmiany są szczególnie rozległe i oporne na leczenie miejscowe
• kandydoza, gdy zmiany są szczególnie rozległe i oporne na leczenie miejscowe
• kandydoza pochwy, która jest wystarczająco dokuczliwa i nawraca po leczeniu miejscowym
• kandydoza paznokci

Jak należy potwierdzić decyzję o leczeniu?

W przypadku rozważania terapii doustnej, obowiązkowe jest potwierdzenie obecności zakażenia dermatofitami lub drożdżakami za pomocą mikroskopii lub hodowli.

Wady leków miejscowych
Mimo że leki miejscowe mogą zapewnić natychmiastowe zmniejszenie infekcyjności, są wolne od ogólnoustrojowych działań niepożądanych i są stosunkowo niedrogie, mają pewne wady. Miejscowe podrażnienie jest najczęstszym działaniem niepożądanym i jest łatwo odwracalne.

Są poważne problemy z przestrzeganiem zaleceń, ponieważ pacjentowi trudno jest kontynuować leczenie lub wiedzieć, gdzie stosować krem po ustąpieniu objawów zapalnych. W praktyce większość leków stosowanych miejscowo musiałaby być kontynuowana przez pewien czas po ustąpieniu objawów i widocznych oznak. Leki stosowane miejscowo mogą być trudne do stosowania w niektórych obszarach, np. na włosach i paznokciach oraz w niektórych bardziej wrażliwych obszarach, takich jak pochwa, pachwina lub rozszczepienie spojenia łonowego.

Zalety i wady leków ogólnoustrojowych
Zaletami terapii ogólnoustrojowej są przede wszystkim korzyści wynikające z lepszego przestrzegania zaleceń, szczególnie w obszarach, w których czas leczenia lekami stosowanymi miejscowo musiałby być długi, np. na stopie. Inne zalety to możliwość leczenia kilku regionów ciała w tym samym czasie oraz obszarów, które nie są w oczywisty sposób zainfekowane.

Wady to przede wszystkim potencjalne działania niepożądane. Istnieją również względy kosztowe, szczególnie w przypadku nowszych leków przeciwgrzybiczych o działaniu ogólnoustrojowym.

Leki przeciwgrzybicze doustne

Gryzofulwina
Jest to doustny środek grzybostatyczny pochodzący z wielu gatunków Penicillium. Hamuje podziały komórkowe i syntezę kwasów nukleinowych u grzybów. Gryzeofulwina jest aktywna wobec dermatofitów, ale nie wykazuje działania wobec drożdżaków i innych grzybów. Zazwyczaj stosowana dawka dla dorosłych wynosi 500 mg/dobę, dostępny jest również preparat w postaci ultramikroskopijnej o mocy 330 mg/dobę (nie należy podawać mniej niż 10 mg/kg). W leczeniu zakażeń paznokci powszechnie stosuje się jednak wyższe dawki wynoszące 1000 mg/dobę. Dawka dla dzieci o masie ciała poniżej 25 kg wynosi 10 mg/kg, a dla dzieci o masie ciała powyżej 25 kg wynosi 250-500 mg na dobę. Najlepiej przyjmować go z jedzeniem, aby ułatwić wchłanianie. Czas trwania terapii różni się w zależności od pacjenta oraz miejsca i ciężkości zakażenia, przy czym w przypadku zakażeń skóry i włosów wymagane jest 4-6 tygodni, a w przypadku zakażeń paznokci – 12 miesięcy. Nawroty są częste, zwłaszcza w przypadku paznokci, gdzie 40-70% pacjentów nie poddaje się leczeniu.

Griseoflawina jest zwykle dobrze tolerowana. Do działań niepożądanych należą: ból głowy, zaburzenia żołądkowo-jelitowe, rzadziej pokrzywka, biegunka i nadwrażliwość na światło. Należy unikać stosowania leku w czasie ciąży i u pacjentów z chorobami wątroby. Gryzeofulwina może osłabiać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny, a jednoczesne podawanie fenobarbitonu może zmniejszać dostępność biologiczną gryzeofulwiny. Gryzeofulwina może również wchodzić w interakcje z alkoholem, powodując reakcję typu disulfiramowego. Dlatego też alkohol będzie przeciwwskazaniem do jej stosowania u wielu pacjentów.

Ketokonazol
Ketokonazol jest doustnym lub miejscowym syntetycznym dioksolanem imidazolowym, który zaburza biosyntezę ergosterolu, prowadząc do zmian w niektórych funkcjach komórek związanych z błoną komórkową. Ma wysokie powinowactwo do keratyny i szerokie spektrum działania, które obejmuje zarówno dermatofity, jak i drożdżaki. Ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby, choć rzadkie (1 na 10 000 do 1 na 15 000 leczonych pacjentów ze średnim czasem wystąpienia choroby wynoszącym jeden miesiąc), sprawia, że ketokonazol jest lekiem drugorzędowym w zakażeniach dermatofitami. Jednak ketokonazol stał się lekiem z wyboru w leczeniu zakażeń wywołanych przez Malassezia i jest ważnym uzupełnieniem leczenia pacjentów z AIDS z zakażeniami Candida opornymi na flukonazol.

Ketokonazol nie wchłania się ogólnoustrojowo po zastosowaniu miejscowym, ale jest dobrze wchłaniany doustnie w warunkach kwaśnych. Jest słabo wchłaniany u pacjentów z achlorhydrią oraz u osób przyjmujących leki zobojętniające lub antagonistów receptora H2. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych wynosi 200-400 mg/dobę, w zależności od leczonego zakażenia. U dzieci można stosować dawkę 3 mg/kg. Czas trwania leczenia zależy również od rodzaju zakażenia.

Należy monitorować czynność wątroby u pacjentów otrzymujących leczenie przez okres dłuższy niż 30 dni. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności, brak łaknienia i wymioty występujące u około 20% pacjentów. Może wystąpić wpływ na metabolizm steroidów w nadnerczach lub jądrach. Jednoczesne stosowanie ketokonazolu z terfenadyną lub astemizolem było związane z wystąpieniem potencjalnie śmiertelnych zaburzeń rytmu serca. Ketokonazol nasila również działanie warfaryny, doustnych leków hipoglikemizujących i fenytoiny.

Flukonazol
Flukonazol jest doustnym syntetycznym związkiem bis-triazolu, który hamuje zależny od cytochromu P450 etap 14 alfa-demetylacji w tworzeniu ergosterolu. Prowadzi to do zmian w wielu funkcjach komórek związanych z błoną komórkową. Flukonazol ma szerokie spektrum działania, które obejmuje zarówno dermatofity, jak i drożdżaki. Lek ten jest szczególnie skuteczny w leczeniu śluzówkowych i skórnych postaci kandydozy. Obecnie jest lekiem z wyboru w zwalczaniu kandydozy jamy ustno-gardłowej u pacjentów z AIDS.

Wchłanianie flukonazolu nie jest zależne od stanu zakwaszenia i nie zależy również od przyjmowanych pokarmów. Zwykle stosowane dawki u dorosłych wynoszą od 100 do 400 mg/dobę, w zależności od stanu odporności pacjenta, zakażającego organizmu i odpowiedzi pacjenta na leczenie. W przypadku większości chorób śluzówkowo-skórnych u pacjentów z prawidłową odpornością zalecana dawka dla dorosłych wynosi 150 mg/tydzień przez 4 tygodnie. Kandydoza pochwy zwykle reaguje na pojedynczą dawkę 150 mg.

Flukonazol jest na ogół dobrze tolerowany z niewielkimi działaniami niepożądanymi, takimi jak nudności i wymioty, występującymi u nielicznych pacjentów. W przeciwieństwie do ketokonazolu i itrakonazolu, flukonazol wykazuje niewiele istotnych interakcji z lekami. Jednakże, działanie warfaryny, doustnych leków hipoglikemizujących, fenytoiny i teofiliny może być zwiększone przez flukonazol, gdy jest on podawany w dawkach 200mg/dobę lub wyższych.

Itrakonazol
Jest to doustny syntetyczny związek triazolu dioksolanu, który działa w podobny sposób jak flukonazol. Ma szerokie spektrum działania, które obejmuje zarówno dermatofity, jak i drożdżaki. Itrakonazol może być stosowany w leczeniu różnych zakażeń skórnych, w tym grzybicy skóry, pityriasis versicolor oraz doustnych i pochwowych postaci kandydozy.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego jest lepsze, jeśli lek jest podawany z pokarmem lub w kwaśnych warunkach. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych w zakażeniach skórnych wynosi 100-200 mg/dobę, w zależności od leczonego zakażenia.

Itrakonazol jest na ogół dobrze tolerowany, z niewielkimi działaniami niepożądanymi, takimi jak nudności, ból głowy i ból brzucha, zgłaszanymi u nielicznych pacjentów. Stężenia itrakonazolu są zmniejszone po jednoczesnym podaniu fenytoiny, ryfampicyny, leków zobojętniających i antagonistów H2. Jednoczesne stosowanie terfenadyny lub astemizolu z itrakonazolem jest przeciwwskazane, a działanie warfaryny, doustnych leków hipoglikemizujących, fenytoiny i digoksyny może być nasilone.

Tabela 1 Oralne opcje leczenia skórnych zakażeń grzybiczych (Ogólnie, opcje leczenia są wymienione w kolejności zgodnej z aktualnie przyjętą efektywnością kosztową, chociaż w niektórych przypadkach opcje wymienione jako alternatywne mogą być równie lub bardziej skuteczne pod względem wyników leczenia.)
Zakażenie	Zalecane	Alternatywy
Grzybica paznokci (Onychomycosis)	Terbinafina 250 mg/dobę – przez 6 tygodni w przypadku paznokci palców. 6 tygodni dla paznokci palców, 12 tygodni w przypadku paznokci u stóp	Itrakonazol 200 mg/dobę/3-5 miesięcy lub 400 mg/dobę przez jeden tydzień w miesiącu przez 3 kolejne miesiące. Gryzeofulwina 500-1000 mg/dobę aż do wyleczenia (ok. 12 miesięcy)
Grzybica skóry owłosionej głowy	Gryzeofulwina 500 mg/dobę (nie mniej niż 10 mg/kg/dobę) aż do wyleczenia (4-.6 tygodni)	Terbinafina 250 mg/dobę/4 tygodnie, Itrakonazol 100 mg/dobę/4 tygodnie
Grzybica ciała	Gryzeofulwina 500 mg/dobę do czasu wyleczenia (4-6 tygodni), często w połączeniu z miejscowo stosowanym środkiem imidazolowym	Terbinafina 250 mg/dobę/2-4 tygodnie, Itrakonazol 100 mg/dobę/15 dni, Flukonazol 150 mg/tydzień przez 4 tygodnie
Grzybica	Gryzeofulwina 500 mg/dobę aż do wyleczenia (4-6 tygodni)	Terbinafina 250 mg/dobę/2-4 tygodnie, Itrakonazol 100 mg/dobę/15 dni, Flukonazol 150 mg/tydzień przez 4 tygodnie
Grzybica stóp	Gryzeofulwina 500 mg/dobę aż do wyleczenia (4-6 tygodni)	Terbinafina 250 mg/dobę/2-6 tyg, Itrakonazol 100 mg/dobę/4 tygodnie, Flukonazol 150 mg/tydzień przez 4 tygodnie
Przewlekła i/lub rozległa grzybica niereagująca na leczenie	Terbinafina 250 mg/dobę przez 4-6 tygodni, Itrakonazol 100 mg/dobę przez 4 tygodnie	6 tygodni	Itrakonazol 200 mg/dobę/4-6 tygodni Gryzeofulwina 500-1000 mg/dobę do czasu wyleczenia (3- 6 miesięcy)
6 miesięcy)
Przewlekła lub ciężka pityriasis versicolor lub pityriasis capitis	Ketokonazol 400 mg w pojedynczej dawce, nie reagujący na leczenie lub 200 mg/dobę, nie reagujący na leczenie.nie reaguje lub 200 mg/dobę przez 5-10 dni	Itrakonazol 200 mg/dobę/5-7 dni, Flukonazol 400 mg w pojedynczej dawce, lub 150 mg/tydzień przez 4 tygodnie
Przewlekła/nawracająca kandydoza śluzówkowo-skórna	Flukonazol 150 mg/tydzień przez 4 tygodnie	Itrakonazol 200 mg/dobę/5-7 dni, Ketokonazol 200 mg/dobę/5-.10 dni
Nawracająca kandydoza pochwy	Flukonazol 150 mg pojedyncza dawka	Itrakonazol 400 mg w pojedynczej dawce (dwie dawki 200 mg w odstępie 8 godzin)
Kandydoza paznokci	Itrakonazol 200 mg/dobę przez 3-5 miesięcy lub 400 mg/dobę przez 5 miesięcy lub 400 mg/dobę przez 5 miesięcy.5 miesięcy lub 400 mg/dobę przez jeden tydzień w miesiącu przez 3 kolejne miesiące	Flukonazol 150 mg/tydzień przez 10-12 miesięcy
12 miesięcy
W celu uzyskania szczegółowych informacji na temat przepisywania produktu leczniczego należy zapoznać się z odpowiednią ulotką informacyjną

Terbinafina
Jest to doustny lub miejscowy syntetyczny związek z grupy alliloamin, który hamuje działanie epoksydazy skwalenowej, enzymu kluczowego w tworzeniu ergosterolu, co prowadzi do rozpadu błony i śmierci komórki. Jest to środek grzybobójczy o ograniczonym spektrum działania klinicznego, głównie przeciwko dermatofitom. Doustnie podawana terbinafina stała się lekiem z wyboru w grzybicy paznokci. Jest również lekiem z wyboru w grzybicy skóry i/lub skóry głowy, w przypadku gdy zawiodła gryzeofulwina lub jest ona przeciwwskazana.

Lek jest dobrze wchłaniany i jest silnie lipofilny, koncentruje się w skórze właściwej, naskórku i tkance tłuszczowej. Terbinafina jest metabolizowana przez wątrobę, a nieaktywne metabolity są wydalane z moczem. Zazwyczaj stosowana dawka u dorosłych wynosi 250 mg/dobę, a czas trwania leczenia zależy od miejsca i stopnia zakażenia i wynosi od dwóch tygodni w przypadku grzybicy stóp, 4-6 tygodni w przypadku rozległej lub przewlekłej niereagującej na leczenie grzybicy skóry i/lub skóry głowy, do 12 tygodni w przypadku grzybicy paznokci.

Terbinafina jest ogólnie dobrze tolerowana, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi są nudności i bóle brzucha oraz skórne reakcje alergiczne, które są jednak często łagodne i przemijające. Zgłaszano również zaburzenia smaku i toksyczność wątrobową.

Które leki należy stosować kiedy?
Możliwości leczenia doustnego u dorosłych z powierzchownymi zakażeniami grzybiczymi przedstawiono w Tabeli 1.

Wnioski
Leczenie skórnych zakażeń grzybiczych może wymagać leczenia ogólnoustrojowego z wielu powodów związanych z miejscem, gospodarzem i inwazyjnym organizmem. Obecnie dostępnych jest wiele opcji terapeutycznych, które są ogólnie rzecz biorąc bezpieczne i skuteczne.

Dalsza lektura
Balfour JA, Faulds D. Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses. Drugs 1992;43:259-84.

Elewski BE. Skórne zakażenia grzybicze. Topics Clin Dermatol 1992. (unverified)
Grant SM, Clissold SP. Itraconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic use in superficial and systemic mycoses. Drugs 1989;37:310-44.
Grant SM, Clissold SP. Fluconazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial and systemic mycoses. Drugs 1990;39:877-916.
McGrath J, Murphy GM. The control of seborrhoeic dermatitis and dandruff by antipityrosporal drugs. Drugs 1991;41:178-84.

.