p>Sumário
Infecções fúngicas cutâneas são geralmente tratadas topicamente, mas as infecções de unhas e cabelo, dermatofitose disseminada e infecções crónicas por leveduras não responsivas são melhor tratadas com medicamentos antifúngicos orais. Os medicamentos orais actualmente disponíveis na Austrália para o tratamento de infecções fúngicas cutâneas incluem griseofulvina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol e terbinafina.
p>Introdução
As micoses cutâneas são infecções fúngicas superficiais da pele, do cabelo ou das unhas. Essencialmente nenhum tecido vivo é invadido; no entanto, uma variedade de alterações patológicas ocorrem no hospedeiro devido à presença do fungo e/ou dos seus produtos metabólicos. Os principais organismos etiológicos são:
- moldes dermatofíticos pertencentes aos géneros Microsporum, Trichophyton e Epidermophyton, que provocam o verme ou a ténia do couro cabeludo, pele e unhas glabras (sem cabelo)
- Malassezia furfur, uma levedura lipofílica responsável pela pitiríase versicolor, pitiríase folicular, dermatite seborreica e pitiríase capitis (caspa grave)
- Candida albicans e espécies afins, causando candidíase de pele, membranas mucosas e unhas
A abordagem habitual para o tratamento de infecções cutâneas em doentes imunodeprimidos competentes é tratar com agentes tópicos. No entanto, as infecções de unhas e cabelos, dermatofitose generalizada e infecções crónicas por leveduras não responsivas são melhor tratadas com antifúngicos orais.
Quando se utiliza terapia sistémica
p>Dermatofitose (ténia ou ténia) do couro cabeludo, pele e unhas
As infecções cutâneas dermatofíticas nas suas fases iniciais são mais reactivas à terapia tópica. Exemplos são a tinea interdigital, tinea cruris e tinea localizada em outras partes do corpo. No entanto, uma vez que há envolvimento de unhas ou cabelo, a terapia tópica raramente é adequada. As principais indicações para a utilização de antifúngicos orais são:
- tinea capitis – isto nunca responde adequadamente à terapia tópica
- tinea que afecta as unhas – por vezes a remoção de unhas combinada com tratamento tópico pode ser eficaz quando uma ou, no máximo, duas unhas estão envolvidas, mas na maioria dos casos, será necessária terapia oral para uma verdadeira cura
- tinea envolvendo mais do que uma região do corpo simultaneamente, e.g. tinea cruris e corporis, ou tinea cruris e tinea pedis. A adesão do paciente ao tratamento tópico raramente é suficientemente adequada para tratar eficazmente duas regiões do corpo ao mesmo tempo
- tinea corporis onde as lesões são particularmente extensas
- tinea pedis quando há um envolvimento extenso da sola, calcanhar ou dorso do pé ou quando há bolhas recorrentes e incómodas
- tinea de uma área corporal localizada que é suficientemente irritante e recorrente após terapia tópica para justificar a terapia sistémica e os riscos que a acompanham
p>Infecções crônicas não-responsivas por leveduras
Infecções por Candida da pele ou mucosa são devidas a funções de barreira epitelial prejudicadas e respondem prontamente à terapia antifúngica tópica. Basicamente, indivíduos saudáveis não obtêm candidíase; portanto, uma estratégia chave no tratamento é corrigir as condições predisponentes subjacentes que permitem à Candida colonizar a pele ou a mucosa.p>Muitos casos de pitiríase (tinea) versicolor e dermatite seborreica, sendo a pitiríase capite a manifestação mais suave, também respondem prontamente ao tratamento tópico. Como a levedura causal Malassezia furfur faz parte da flora cutânea normal, o tratamento profiláctico é frequentemente necessário para evitar recidivas.
As principais indicações para o uso de antifúngicos orais são nos casos em que o tratamento tópico falhou:
- pityriasis versicolor onde as lesões são particularmente extensas e resistentes ao tratamento tópico
- candidíase onde as lesões são particularmente extensas e resistentes ao tratamento tópico
- candidíase vaginal que é suficientemente irritante e recorrente após terapia tópica
- candidíase das unhas
Como deve ser confirmada a decisão de tratamento?
Quando a terapia oral está a ser contemplada, é obrigatório confirmar a presença de uma infecção dermatófita ou de levedura, seja por microscopia ou cultura.
p>Desvantagens dos medicamentos tópicos
Embora os medicamentos tópicos possam proporcionar uma redução imediata da infecciosidade, estejam isentos de efeitos adversos sistémicos e sejam relativamente baratos, têm algumas desvantagens. A irritação local é o efeito adverso mais comum e é facilmente reversível.
Existem grandes problemas de cumprimento, uma vez que o paciente tem dificuldade em continuar o tratamento ou em saber onde aplicar o creme uma vez que os sinais inflamatórios se tenham estabelecido. Na prática, a maioria dos fármacos tópicos teria de ser continuada durante algum tempo após o desaparecimento dos sintomas e sinais visíveis. Os medicamentos tópicos podem ser difíceis de usar em certas áreas, por exemplo, no cabelo e unhas, e em algumas áreas mais sensíveis como a vagina, virilha ou fenda natal.
p>Vantagens e desvantagens dos medicamentos sistémicos
As vantagens da terapia sistémica são essencialmente as de uma maior adesão, particularmente em áreas onde os tempos de tratamento com medicamentos tópicos precisariam de ser longos, tais como no pé. Outras vantagens são a capacidade de tratar várias regiões do corpo ao mesmo tempo e áreas que não estão obviamente infectadas.p>As desvantagens são principalmente as dos potenciais efeitos adversos. Há também considerações de custo, particularmente com os antifúngicos sistémicos mais recentes.
Antifúngicos orais
Griseofulvin
Este é um agente fungistatico oral derivado de várias espécies de Penicillium. Inibe a divisão celular e a síntese de ácido nucleico em fungos. A griseofulvina é activa contra dermatófitos, mas não tem qualquer efeito contra leveduras ou outros fungos. A dose habitual para adultos é de 500 mg/dia e está também disponível uma formulação ultra micrométrica de 330 mg/dia (não menos de 10 mg/kg). No entanto, doses mais elevadas de 1000 mg/dia são normalmente administradas no tratamento de infecções das unhas. A dose para crianças com menos de 25 kg é de 10 mg/kg e para crianças com mais de 25 kg é de 250-500 mg diários. É melhor tomá-la com alimentos para facilitar a absorção. A duração da terapia varia de paciente para paciente e no local e gravidade da infecção, com 4-6 semanas necessárias para infecções de pele e cabelo e 12 meses para as unhas. A recidiva é comum, especialmente para unhas onde entre 40-70% dos doentes falham o tratamento.
Griseofulvina é normalmente bem tolerada. Os efeitos adversos incluem dores de cabeça, perturbações gastrointestinais e, menos frequentemente, urticária, diarreia e fotossensibilidade. O medicamento deve ser evitado durante a gravidez e em pacientes com doenças hepáticas. A griseofulvina pode diminuir o efeito anticoagulante da warfarina e a administração simultânea de fenobarbitona pode diminuir a biodisponibilidade da griseofulvina. A griseofulvina pode também interagir com o álcool, causando uma reacção do tipo disulfiram. Portanto, o álcool será uma contra-indicação ao seu uso em muitos pacientes.
p>Ketoconazole
Ketoconazole é um composto de dioxolano imidazol sintético oral ou tópico que interfere com a biossíntese do ergosterol, levando a alterações em certas funções celulares associadas à membrana. Tem uma grande afinidade com a queratina e um amplo espectro de actividade que inclui tanto dermatófitos como leveduras. O risco de hepatite, embora raro (1 em 10 000 a 1 em 15 000 pacientes tratados com um tempo médio de início de um mês), torna o ketoconazol uma escolha secundária para as infecções dermatofitas. No entanto, o cetoconazol tornou-se o medicamento de escolha no tratamento de infecções por Malassezia e é um adjunto importante no tratamento de doentes com SIDA com infecções por Candida resistentes ao fluconazol.
Ketoconazol não é absorvido sistemicamente após aplicação tópica, mas é bem absorvido oralmente em condições ácidas. É mal absorvido em doentes com acloridria e naqueles que tomam antiácidos ou antagonistas dos receptores de H2. A dose habitual para adultos é de 200-400 mg/dia, dependendo da infecção que está a ser tratada. Em crianças, pode ser utilizada uma dose de 3 mg/kg. A duração do tratamento também dependerá da natureza da infecção.
A função hepática deve ser controlada nos doentes que recebem tratamento durante mais de 30 dias. Os efeitos adversos mais comuns são náuseas, anorexia e vómitos que ocorrem em cerca de 20% dos doentes. O metabolismo dos esteróides adrenais ou testiculares pode ser afectado. A co-administração do cetoconazol com terfenadina ou astemizol tem sido associada a arritmias cardíacas potencialmente fatais. O cetoconazol também aumenta os efeitos da warfarina, hipoglicemias orais e fenitoína.
p>Fluconazol
Fluconazol é um composto bis-triazol sintético oral que inibe a etapa de desmetilação alfa dependente do citocromo P450 na formação do ergosterol. Isto leva a alterações em várias funções celulares associadas à membrana. O fluconazol tem um amplo espectro de actividade que inclui tanto dermatófitos como leveduras. O medicamento é particularmente eficaz no tratamento de mucosas e formas cutâneas de candidíase. É actualmente o medicamento de eleição para o controlo da candidíase orofaríngea em doentes com SIDA.p>Absorção do fluconazol não depende de condições ácidas e também não é afectado pela ingestão de alimentos. As doses habituais para adultos variam entre 100-400 mg/dia, dependendo do estado imunitário do doente, do organismo infectante e da resposta do doente à terapia. Com a maioria das doenças mucocutâneas em doentes imuno-competentes, a dose recomendada para adultos é de 150 mg/semana durante 4 semanas. A candidíase vaginal responde geralmente a uma dose única de 150 mg.
Fluconazol é geralmente bem tolerada com efeitos adversos menores, tais como náuseas e vómitos que ocorrem em poucos doentes. Ao contrário do cetoconazol e do itraconazol, o fluconazol tem poucas interacções medicamentosas significativas. Contudo, os efeitos da varfarina, hipoglicemias orais, fenitoína e teofilina podem ser aumentados pelo fluconazol quando administrado em doses de 200mg/dia ou superiores.
p>Itraconazol
Este é um composto sintético oral de triazol de dioxolano que funciona de forma muito semelhante ao fluconazol. Tem um amplo espectro de actividade que inclui tanto dermatófitos como leveduras. O itraconazol pode ser utilizado para tratar várias infecções cutâneas, incluindo dermatofitose, pitiríase versicolor e formas orais e vaginais de candidíase.p>Absorção do tracto gastrointestinal é melhorada se a droga for administrada com alimentos ou em condições ácidas. A dose habitual para adultos para infecções cutâneas é de 100-200 mg/dia, dependendo da infecção a ser tratada.
Itraconazol é geralmente bem tolerado com pequenos efeitos adversos de náuseas, dores de cabeça e dores abdominais a serem relatados em alguns pacientes. As concentrações de itraconazol são reduzidas após a administração concomitante de fenitoína, rifampicina, antiácidos e antagonistas de H2. A co-administração de terfenadina ou astemizol com itraconazol está contra-indicada e os efeitos da warfarina, hipoglicemias orais, fenitoína e digoxina podem ser melhorados.
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Tabela 1 (Em geral, as opções de tratamento são enumeradas por ordem de custo-eficácia actualmente aceites, embora em alguns casos as enumeradas como alternativas possam ser tão ou mais eficazes em termos de resultados de tratamento.) |
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| Infecção | Recomendado | Alternativa |
| Tinea unguium (Onychomycosis) | Terbinafina 250 mg/dia – 6 semanas para pregos de dedo, 12 semanas para unhas dos pés | Itraconazole 200 mg/dia/3-5 meses ou 400 mg/dia durante uma semana por mês durante 3 meses consecutivos. Griseofulvin 500-1000 mg/dia até à cura (aproximadamente 12 meses) |
| Tinea capitis | Griseofulvin 500 mg/dia (não inferior a 10 mg/kg/dia) até à cura (4-6 semanas) | Terbinafina 250 mg/dia/4 semanas, Itraconazole 100 mg/dia/4 semanas |
| Tinea corporis | Griseofulvin 500 mg/dia até à cura (4-6 semanas), frequentemente combinado com um agente imidazol tópico | Terbinafina 250 mg/dia/2-4 semanas, Itraconazol 100 mg/dia/15 dias, Fluconazole 150 mg/semana durante 4 semanas |
| Tinea cruris | Griseofulvin 500 mg/dia até à cura (4-6 semanas) | Terbinafina 250 mg/dia/2-4 semanas, Itraconazole 100 mg/dia/15 dias, Fluconazole 150 mg/semana durante 4 semanas |
| Tinea pedis | Griseofulvin 500 mg/dia até à cura (4-6 semanas) | Terbinafina 250 mg/dia/2-6 semanas, Itraconazole 100 mg/dia/4 semanas, Fluconazole 150 mg/semana durante 4 semanas |
| Tinha crónica e/ou generalizada não responsiva | Terbinafina 250 mg/dia para 4-6 semanas | Itraconazole 200 mg/dia/4-6 semanas Griseofulvin 500-1000 mg/dia until cura (3-6 meses) |
| Pitiríase crónica ou grave versicolor ou pitiríase capitis | Ketoconazole 400 mg dose única nãoresponsivo ou 200 mg/dia durante 5-10 dias | Itraconazole 200 mg/dia/5-7 dias, Fluconazole 400 mg dose única, ou 150 mg/semana durante 4 semanas |
| Candidíase mucocutânea crónica/recorrente | Fluconazol 150 mg/semana durante 4 semanas | Itraconazol 200 mg/dia/5-7 dias, Ketoconazole 200 mg/dia/5-10 dias |
| Candidíase vaginal recorrente | Fluconazol 150 mg dose única | Itraconazol 400 mg dose única (duas doses de 200 mg espaçadas 8 horas) |
| Candidíase do prego | Itraconazol 200 mg/dia para 3-5 meses ou 400 mg/dia por uma semana por mês por 3 meses consecutivos |
Fluconazole 150 mg/semana por 10-12 meses |
| Por favor consulte a ficha de informação do produto relevante para prescrever detalhes | ||
p>Terbinafina
Este é um composto de alilamina sintética oral ou tópica que inibe a acção da squalene epoxidase, uma enzima crucial na formação do ergosterol, levando à ruptura das membranas e à morte celular. É um agente fungicida com um espectro clínico limitado de actividade principalmente contra as dermatófitas. A terbinafina oral tornou-se o medicamento de eleição para a dermatofitose das unhas. É também o fármaco de eleição para a dermatofitose da pele e/ou couro cabeludo onde a griseofulvina falhou ou está contra-indicada.p> O fármaco é bem absorvido e é fortemente lipofílico, estando concentrado na derme, epiderme e tecido adiposo. A terbinafina é metabolizada pelo fígado e os metabólitos inactivos são excretados na urina. A dose habitual para adultos é de 250 mg/dia com a duração do tratamento dependente do local e da extensão da infecção, variando entre duas semanas para a tinafina pediátrica inter digital, 4-6 semanas para a dermatofitose da pele e/ou couro cabeludo generalizada ou crónica não responsiva, até 12 semanas para as unhas.
Terbinafina é geralmente bem tolerada, sendo os efeitos adversos mais comuns as náuseas e dores abdominais, e as reacções cutâneas alérgicas, mas estas são frequentemente leves e transitórias. Foram também relatadas perturbações do paladar e toxicidade hepática.
Que fármacos devem ser utilizados quando?
As opções de tratamento oral para adultos com infecções fúngicas superficiais são apresentadas no Quadro 1.
Conclusão
O tratamento de infecções fúngicas cutâneas pode requerer tratamento sistémico por várias razões relacionadas com o local, hospedeiro e organismo invasor. Existe agora uma grande variedade de opções terapêuticas disponíveis que são, em geral, seguras e eficazes.
Outra leitura
Balfour JA, Faulds D. Terbinafine. Uma revisão das suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, e do seu potencial terapêutico em micoses superficiais. Drogas 1992;43:259-84.
p>Elewski BE. Infecções fúngicas cutâneas. Tópicos Clin Dermatol 1992. (não verificado)
Grant SM, Clissold SP. Itraconazol. Uma revisão das suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, e uso terapêutico em micoses superficiais e sistémicas. Drogas 1989;37:310-44.
Grant SM, Clissold SP. Fluconazol. Uma revisão das suas propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, e potencial terapêutico em micoses superficiais e sistémicas. Medicamentos 1990;39:877-916.
McGrath J, Murphy GM. O controlo da dermatite seborreica e da caspa por fármacos antipityrosporais. Drogas 1991;41:178-84.