Terapia antiplaquetária: Inibidores de Glicoproteína IIb/IIIa

Geral

Inibidores de Glicoproteína IIb/IIIa – generalidades

O receptor de glicoproteína (GP) IIb/IIIa é uma integrina que medeia a via final comum da agregação plaquetária. Em particular, o receptor GP IIb/IIIa é um heterodímero constituído pelos subunidades alfa IIb e beta3.

Ao competir com o fibrinogénio e o factor von Willebrand (vWF) para a ligação GP IIb/IIIa, os antagonistas GP IIb/IIIa interferem com a ligação cruzada de plaquetas e a formação de trombos derivados de plaquetas. Portanto, os agentes que bloqueiam o receptor GP IIb/IIIa são inibidores plaquetários muito potentes.

Têm sido realizados inúmeros ensaios clínicos para definir a utilização óptima dos inibidores GP IIb/IIIa. Actualmente, os inibidores de GP IIb/IIIa estão na sua maioria indicados para pacientes submetidos a intervenções coronárias percutâneas (ICP) no contexto da síndrome coronária aguda (SCA).

De facto, os ensaios clínicos demonstraram benefícios limitados dos inibidores de GP IIb/IIIa em pacientes com SCA geridos medicamente ou no contexto de pacientes com doença coronária estável (DAC) submetidos a ICP. Além disso, dados de ensaios clínicos recentes não demonstraram qualquer benefício com o uso rotineiro de inibidores GP IIb/IIIa a montante em comparação com a inibição ad hoc GP IIb/IIIa em pacientes com SCA submetidos a ICP.

Além disso, os ensaios clínicos não demonstraram, na sua maioria, qualquer benefício do uso de inibidores GP IIb/IIIa a montante no estabelecimento de ICP primária facilitada, pelo que o seu tratamento a montante em pacientes STEMI não é geralmente recomendado. A falta de benefícios, incluindo o aumento da mortalidade, em pacientes com SCA ou submetidos a ICP demonstrada pelos inibidores orais de GP IIb/IIIa pararam as suas investigações, e por conseguinte só estão disponíveis formas parenterais para uso clínico.

Existem três antagonistas parenterais de GP IIb/IIIa aprovados para uso clínico: abciximab, eptifibatide, e tirofiban. Eptifibatide e tirofibã, também conhecidos como “pequenos agentes moléculas”, não induzem resposta imunológica e têm menor afinidade para o receptor GP IIb/IIIa do que o abciximab.

Diferenças entre drogas dentro da classe

Abciximab é um grande anticorpo monoclonal quimérico com uma afinidade de alta ligação que resulta num efeito farmacológico prolongado. Em particular, é um anticorpo monoclonal que é um fragmento Fab (fragmento de ligação antigénica) de uma reconstrução genética quimérica de 7E3.

O local específico de ligação do abciximab é o subunidade beta3. A sua meia-vida plasmática é bifásica, com uma meia-vida inicial de menos de 10 minutos e uma meia-vida de segunda fase de aproximadamente 30 minutos.

No entanto, devido à sua alta afinidade com o receptor GP IIb/IIIa, tem uma meia-vida biológica de 12 a 24 horas, e devido à sua lenta remoção do corpo, tem uma meia-vida funcional de até 7 dias. De notar que o abciximab associado a plaquetas pode ser detectado por mais de 14 dias após a interrupção do tratamento.

Eptifibatide é um heptapéptido reversível e altamente selectivo, que tem um início rápido e uma semi-vida plasmática curta de 2 a 2,5 horas. Após a descontinuação da infusão, a recuperação da agregação plaquetária ocorre dentro de 4 horas.

Tirofibã é um inibidor não derivado da tirosina e é altamente específico para o receptor GP IIb/IIIa. O Tirofibã tem um início rápido e uma curta duração de acção, com uma meia-vida de plasma de aproximadamente 2 horas. À semelhança do eptifibatide, o tirofibã tem uma recuperação significativa da agregação plaquetária dentro de 4 horas após a conclusão da infusão.

Administração

• p>Abciximab: 0,25 mg/kg IV; 0,125 µg/kg/min IV durante 12 horas (máx 10 µg/min).

• Eptifibatide: 180 µg/kg IV bolus; 2 µg/kg/min durante 18 a 24 horas.

• Tirofiban: 0,4 µg/kg de bolo IV; 0,1µg/kg/min durante 18 a 24 horas.

A via de administração aprovada é intravenosa, ainda que na prática clínica o bolo destes agentes seja frequentemente administrado intracoronarialmente. Não existem estudos que apoiem a superioridade de um intracoronário versus uma via de administração intravenosa, embora a experiência anedótica demonstre que a administração intracoronária pode ter impacto na resolução de trombos em pacientes com uma elevada carga trombótica.

Embora não sejam necessários ajustamentos renais para o abciximab, o eptifibibã e o tirofibã são renalmente excretados, e por conseguinte requerem ajustamentos de dose em doentes com disfunção renal (eptifibã 1 µg/kg/min se a depuração de creatinina for inferior a 50 ml/min; tirofibã redução de dose em 50% se a depuração de creatinina for inferior a 30 mL/min).

indicações e contra-indicações

inibidores de SGP IIb/IIIa mostraram ser benéficos no estabelecimento de pacientes com SCA submetidos a ICP. Entre os doentes com angina instável (UA)/não-ST com enfarte do miocárdio de elevação (NSTEMI) submetidos a ICP, as directrizes aconselham que os doentes de alto risco, especialmente com biomarcadores cardíacos positivos, devem receber um antagonista de GP IIb/IIIa. Os agentes de pequenas moléculas, eptifibatide e tirofiban, podem ser iniciados 1 a 2 dias antes e continuados durante o procedimento, enquanto que o abciximab é tipicamente recomendado apenas na definição de ICP.

No entanto, dados de ensaios clínicos recentes não demonstraram qualquer benefício com o uso rotineiro de inibição a montante em comparação com a inibição ad hoc de GP IIb/IIIa em pacientes com SCA submetidos a ICP, pelo que esta estratégia já não é recomendada. Os inibidores GP IIb/IIIa não devem ser utilizados em pacientes com uma hemorragia activa ou com elevado risco de hemorragia.

Devem também ser utilizados com precaução nos idosos e em pacientes com doença renal crónica, e devem ser feitos ajustamentos de dose com base na função renal para evitar a sobredosagem e para reduzir o risco de hemorragia. As directrizes ACS e PCI para a utilização de inibidores dos receptores GP IIb/IIIa estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1.n

Efeitos indesejáveis

O efeito adverso primário dos antagonistas de receptores GP IIb/IIIa é a hemorragia. O risco de complicações hemorrágicas limitou o uso de antagonistas receptores de GP IIb/IIIa, que estão agora reservados para situações de alto risco trombótico.

As complicações hemorrágicas com antagonistas receptores de GP IIb/IIIa estão aumentadas em pacientes idosos e naqueles com doença renal crónica. Isto tem sido frequentemente atribuído à sobredosagem, sublinhando a necessidade de ajustes de dose nestes cenários.

Além disso, o ajuste da dose de heparina (50 a 70 IU/kg) é fundamental para reduzir as complicações hemorrágicas em pacientes tratados com antagonistas receptores de GP IIb/IIIa submetidos a ICP. A trombocitopenia é também um efeito secundário indesejável dos antagonistas dos receptores de GP IIb/IIIa, em particular o abciximab.

P>Apesar de a incidência global ser relativamente baixa, os efeitos podem ser de risco de vida. A trombocitopenia com abciximab (como defined por uma contagem de plaquetas <100,000/L) ocorre em 2,5% a 6% dos pacientes, e a trombocitopenia grave (contagem de plaquetas <50,000/L) ocorre em 0.4% a 1,6% dos pacientes em ensaios clínicos comunicados.

Esta complicação é menos comum com eptifibatide e tirofiban. Em casos de trombocitopenia grave, a cessação imediata da terapia é a principal abordagem. A trombocitopenia em doentes submetidos a ICP está associada a mais eventos isquémicos, complicações hemorrágicas, e transfusões.

A contagem de plaquetas cai tipicamente dentro de horas após a administração de GP IIb/IIIa. A readministração do abciximab, mas não do eptifibatide e do tirofibã, está associada a um risco ligeiramente aumentado de trombocitopenia, pelo que a sua utilização deve ser evitada ou alterada para outras moléculas pequenas.

O tratamento com inibidores de GP IIb/IIIa também pode causar pseudotrombocitopenia, que ocorre como resultado da aglomeração de plaquetas artefactuais in vitro, com uma incidência tão elevada como 2,1% com a utilização do abciximab. Um esfregaço para examinar directamente a presença de plaquetas aglomeradas pode ser necessário para um diagnóstico preciso.

Alternativas

Um grande número de estudos examinou estratégias para minimizar o risco de hemorragia sem afectar os resultados isquémicos. Entre estes, a bivalirudina demonstrou ter uma eficácia semelhante com uma hemorragia reduzida. Os detalhes estão descritos no capítulo Terapia Anticoagulatória.