Thrombozytenaggregationshemmer: Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren

Allgemeines

Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren-Allgemeines

Der Glykoprotein (GP) IIb/IIIa-Rezeptor ist ein Integrin, das den letzten gemeinsamen Weg der Thrombozytenaggregation vermittelt. Der GP IIb/IIIa-Rezeptor ist ein Heterodimer, das aus den alpha IIb- und beta3-Untereinheiten besteht.

Indem sie mit Fibrinogen und von-Willebrand-Faktor (vWF) um die GP IIb/IIIa-Bindung konkurrieren, interferieren GP IIb/IIIa-Antagonisten mit der Thrombozytenvernetzung und der von Thrombozyten ausgelösten Thrombusbildung. Daher sind Wirkstoffe, die den GP IIb/IIIa-Rezeptor blockieren, sehr potente Thrombozytenhemmer.

Zahlreiche klinische Studien wurden durchgeführt, um den optimalen Einsatz von GP IIb/IIIa-Hemmern zu definieren. Derzeit sind GP IIb/IIIa-Inhibitoren hauptsächlich für Patienten indiziert, die sich einer perkutanen Koronarintervention (PCI) im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms (ACS) unterziehen.

In der Tat haben klinische Studien einen begrenzten Nutzen von GP IIb/IIIa-Inhibitoren bei medikamentös behandelten ACS-Patienten oder bei Patienten mit stabiler koronarer Herzkrankheit (KHK) gezeigt, die sich einer PCI unterziehen. Darüber hinaus haben neuere klinische Studiendaten keinen Nutzen für den routinemäßigen Einsatz von GP IIb/IIIa-Inhibitoren bei ACS-Patienten, die sich einer PCI unterziehen, im Vergleich zu einer Ad-hoc-Behandlung gezeigt.

Außerdem haben klinische Studien größtenteils keinen Nutzen des Einsatzes von GP IIb/IIIa-Inhibitoren im Rahmen einer erleichterten primären PCI gezeigt, so dass deren Einsatz bei STEMI-Patienten generell nicht empfohlen wird. Der fehlende Nutzen der oralen GP IIb/IIIa-Inhibitoren bei ACS-Patienten oder Patienten, die sich einer PCI unterziehen, einschließlich einer erhöhten Mortalität, führte zum Abbruch ihrer Untersuchungen, so dass nur parenterale Formen für den klinischen Einsatz zur Verfügung stehen.

Es gibt drei parenterale GP IIb/IIIa-Antagonisten, die für den klinischen Einsatz zugelassen sind: Abciximab, Eptifibatid und Tirofiban. Eptifibatid und Tirofiban, die auch als „small molecule agents“ bezeichnet werden, lösen keine Immunantwort aus und haben eine geringere Affinität zum GP IIb/IIIa-Rezeptor als Abciximab.

Unterschiede zwischen den Medikamenten innerhalb der Klasse

Abciximab ist ein großer chimärer monoklonaler Antikörper mit einer hohen Bindungsaffinität, die zu einer verlängerten pharmakologischen Wirkung führt. Im Einzelnen handelt es sich um einen monoklonalen Antikörper, der ein Fab-Fragment (Fragment-Antigen-Bindung) einer chimären Mensch-Maus-Genrekonstruktion von 7E3 ist.

Die spezifische Bindungsstelle von Abciximab ist die beta3-Untereinheit. Seine Plasmahalbwertszeit ist biphasisch, mit einer initialen Halbwertszeit von weniger als 10 Minuten und einer zweiten Halbwertszeit von etwa 30 Minuten.

Aufgrund seiner hohen Affinität zum GP IIb/IIIa-Rezeptor hat es jedoch eine biologische Halbwertszeit von 12 bis 24 Stunden, und wegen seiner langsamen Clearance aus dem Körper hat es eine funktionelle Halbwertszeit von bis zu 7 Tagen. Bemerkenswert ist, dass plättchenassoziiertes Abciximab noch mehr als 14 Tage nach Absetzen der Behandlung nachgewiesen werden kann.

Eptifibatid ist ein reversibles und hochselektives Heptapeptid, das einen schnellen Wirkungseintritt und eine kurze Plasmahalbwertszeit von 2 bis 2,5 Stunden hat. Nach Absetzen der Infusion tritt die Erholung der Thrombozytenaggregation innerhalb von 4 Stunden ein.

Tirofiban ist ein Tyrosin-abgeleiteter Nicht-Peptid-Inhibitor und ist hochspezifisch für den GP IIb/IIIa-Rezeptor. Tirofiban hat einen schnellen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkdauer mit einer Plasmahalbwertszeit von etwa 2 Stunden. Ähnlich wie Eptifibatid zeigt Tirofiban eine signifikante Erholung der Thrombozytenaggregation innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

Verabreichung

• Abciximab: 0,25 mg/kg IV; 0,125 µg/kg/min IV für 12 Stunden (max. 10 µg/min).

• Eptifibatid: 180 µg/kg IV Bolus; 2 µg/kg/min für 18 bis 24 Stunden.

• Tirofiban: 0,4 µg/kg IV-Bolus; 0,1µg/kg/min für 18 bis 24 Stunden.

Der zugelassene Verabreichungsweg ist intravenös, auch wenn in der klinischen Praxis der Bolus dieser Wirkstoffe häufig intrakoronar verabreicht wird. Es gibt keine Studien, die die Überlegenheit einer intrakoronaren gegenüber einer intravenösen Verabreichung belegen, obwohl anekdotische Erfahrungen zeigen, dass die intrakoronare Verabreichung die Thrombusauflösung bei Patienten mit hoher Thromboselast beeinflussen kann.

Während für Abciximab keine renalen Anpassungen erforderlich sind, werden Eptifibatid und Tirofiban renal ausgeschieden und erfordern daher Dosisanpassungen bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen (Eptifibatid 1 µg/kg/min, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 50 ml/min beträgt; Tirofiban Dosisreduktion um 50%, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 30 ml/min beträgt).

Indikationen und Kontraindikationen

GP IIb/IIIa-Inhibitoren haben sich bei ACS-Patienten, die sich einer PCI unterziehen, als vorteilhaft erwiesen. Bei Patienten mit instabiler Angina (UA)/Non-ST-Hebungs-Myokardinfarkt (NSTEMI), die sich einer PCI unterziehen, empfehlen die Leitlinien, dass Hochrisikopatienten, insbesondere mit positiven kardialen Biomarkern, einen GP IIb/IIIa-Antagonisten erhalten sollten. Die niedermolekularen Wirkstoffe Eptifibatid und Tirofiban können 1 bis 2 Tage vor dem Eingriff begonnen und während des Eingriffs fortgeführt werden, während Abciximab typischerweise nur im Rahmen einer PCI empfohlen wird.

Neue klinische Studiendaten haben jedoch keinen Vorteil für den routinemäßigen Einsatz einer vorgelagerten im Vergleich zu einer Ad-hoc-GP IIb/IIIa-Inhibition bei ACS-Patienten, die sich einer PCI unterziehen, gezeigt, so dass diese Strategie nicht mehr empfohlen wird. GP IIb/IIIa-Inhibitoren sollten nicht bei Patienten mit einer aktiven Blutung oder einem hohen Blutungsrisiko eingesetzt werden.

Auch bei älteren Menschen und bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen sollten sie mit Vorsicht eingesetzt werden, und es sollten Dosisanpassungen basierend auf der Nierenfunktion vorgenommen werden, um eine Überdosierung zu vermeiden und das Blutungsrisiko zu reduzieren. Die ACS- und PCI-Richtlinien für den Einsatz von GP IIb/IIIa-Rezeptor-Inhibitoren sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

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Unerwünschte Wirkungen

Die primäre unerwünschte Wirkung von GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten sind Blutungen. Das Risiko von Blutungskomplikationen hat den Einsatz von GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten eingeschränkt, die nun für Situationen mit hohem Thromboserisiko reserviert sind.

Blutungskomplikationen mit GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten sind bei älteren Patienten und bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen erhöht. Dies wird häufig auf eine Überdosierung zurückgeführt, was die Notwendigkeit einer Dosisanpassung in diesen Situationen unterstreicht.

Außerdem ist eine Anpassung der Heparin-Dosierung (50 bis 70 IE/kg) entscheidend für die Verringerung von Blutungskomplikationen bei Patienten, die mit GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten behandelt werden und sich einer PCI unterziehen. Thrombozytopenie ist ebenfalls eine unerwünschte Nebenwirkung von GP IIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, insbesondere von Abciximab.

Obwohl die Gesamtinzidenz relativ gering ist, können die Auswirkungen lebensbedrohlich sein. Thrombozytopenie mit Abciximab (wie defined durch eine Thrombozytenzahl <100.000/L) tritt bei 2,5 % bis 6 % der Patienten auf, und schwere Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl <50.000/L) tritt bei 0.4 % bis 1,6 % der Patienten in berichteten klinischen Studien auf.

Diese Komplikation ist unter Eptifibatid und Tirofiban seltener. Bei schwerer Thrombozytopenie ist der sofortige Abbruch der Therapie das Mittel der Wahl. Eine Thrombozytopenie bei Patienten, die sich einer PCI unterziehen, ist mit mehr ischämischen Ereignissen, Blutungskomplikationen und Transfusionen assoziiert.

Die Thrombozytenzahl fällt typischerweise innerhalb von Stunden nach der GP IIb/IIIa-Gabe ab. Die erneute Verabreichung von Abciximab, nicht aber von Eptifibatid und Tirofiban, ist mit einem leicht erhöhten Thrombozytopenierisiko verbunden, so dass die Verwendung von Abciximab vermieden oder gegen andere niedermolekulare Substanzen ausgetauscht werden sollte.

Die Behandlung mit GP IIb/IIIa-Inhibitoren kann auch zu einer Pseudothrombozytopenie führen, die als Folge einer artefaktischen Thrombozytenverklumpung in vitro auftritt, wobei die Inzidenz bei der Verwendung von Abciximab bis zu 2,1 % beträgt. Ein Abstrich zur direkten Untersuchung auf das Vorhandensein von verklumpten Thrombozyten kann für eine genaue Diagnose erforderlich sein.

Alternative Ansätze

Eine große Anzahl von Studien hat Strategien zur Minimierung des Blutungsrisikos untersucht, ohne die ischämischen Ergebnisse zu beeinflussen. Unter diesen hat Bivalirudin eine ähnliche Wirksamkeit bei reduzierter Blutung gezeigt. Details sind im Kapitel Antikoagulationstherapie beschrieben.