Zirbeldrüsen-Dysfunktion bei der Alzheimer-Krankheit: Beziehung zur Immun-Zirbeldrüsen-Achse, Schlafstörung und Neurogenese

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung und ist durch einen fortschreitenden Verlust der Gedächtnisfunktion und andere neurologische Manifestationen gekennzeichnet. Die pathologischen Merkmale der AD sind bekannt, darunter extrazelluläre senile Plaques, die hauptsächlich aus β-Amyloid (Aβ) bestehen, und intrazelluläre neurofibrilläre Tangles (NFTs) . Aktuelle Forschungen berichten, dass es derzeit weltweit mehr als 47 Millionen AD-Patienten gibt und dass sich diese Zahl bis 2050 auf fast 150 Millionen verdreifachen wird . Die Entwicklung von AD wird von Veränderungen der Lebensstilfaktoren begleitet, wie z. B. Schlafstörungen . Im Gegensatz zu anderen neurodegenerativen Erkrankungen zeigen AD-Patienten bereits in einer frühen Phase Schlafstörungen. Mehrere Studien deuten darauf hin, dass die Schlafstörung bei AD ein wichtiger diagnostischer Indikator für die Vorhersage des AD-Verlaufs ist . Aufgrund dieser Beweise entwickelt sich die Beziehung zwischen der Dysfunktion der Zirbeldrüse und der Neuropathologie der AD als neues Konzept zum Verständnis der AD-Pathologie und legt nahe, dass die zirkadianen Rhythmen, die die Schlafstörungen kontrollieren, von der Zirbeldrüse reguliert werden.

Die Zirbeldrüse ist ein zirkumventrikuläres Organ, das vom embryonalen Vorderhirn abgeleitet ist und zusammen mit den habenulären Kernen den Hauptteil des Epithalamus bildet. Es wurde berichtet, dass die Zirbeldrüse Melatonin sezerniert und die zirkadianen Rhythmen beim Menschen direkt kontrolliert. Melatonin ist das Haupthormon, das von der Zirbeldrüse produziert wird, und es ist bekannt, dass es an der antioxidativen Abwehr, Immunantworten, neuroprotektiven Effekten, Anti-Amyloid-Effekten und anti-apoptotischer Aktivität beteiligt ist. Kürzlich haben Studien niedrigere Melatoninspiegel bei Alzheimer gefunden und festgestellt, dass die verminderte Melatoninsekretion kognitive Beeinträchtigungen auslöst . Die Sekretionskapazität der Zirbeldrüse ist direkt proportional zum Volumen des Zirbeldrüsenparenchyms und der Zirbeldrüsenfunktion . Zirbeldrüsenverkalkung, auch als „Gehirnsand“ bezeichnet, wird durch Hydroxylapatitablagerungen in der Zirbeldrüse verursacht. Einige Studien haben über das reduzierte Zirbeldrüsenvolumen berichtet und haben Verkalkung bei AD gefunden . Obwohl diese Zusammenhänge zwischen der Funktion der Zirbeldrüse und der Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit durch verschiedene Forschungen deutlich gefunden wurden, ist die Bedeutung darüber erst in den letzten Jahren hervorgehoben worden.

Hier überblicke ich die jüngsten Beweise dafür, wie die Dysfunktion der Zirbeldrüse durch die Verringerung des Zirbeldrüsenvolumens und die Verkalkung der Zirbeldrüse in die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit involviert ist.

Dysfunktion der Zirbeldrüse bei der Alzheimer-Krankheit

Die Zirbeldrüse ist ein endokrines Organ, das im menschlichen Gehirn lokalisiert ist und in einer Vielzahl von Gewichten und Größen bei Individuen vorhanden ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Morphologie und Funktion der Zirbeldrüse durch verschiedene physiologische Bedingungen beeinflusst werden. Im Allgemeinen wurde berichtet, dass die Zirbeldrüse Melatonin als neuroendokrines Hormon synthetisiert und sezerniert, das die zirkadianen Rhythmen beim Menschen regulieren kann. Um Melatonin zu produzieren, werden die Transkription der Aralkylamin-N-Acetyltransferase (Aanat) und die Phosphorylierung von AANAT täglich von der Zirbeldrüse kontrolliert, und ihre Aktivität wird durch den saisonalen Wechsel der Photoperiode moduliert. Darüber hinaus wird die Phosphorylierung von AANAT durch die Proteinkinase A (PKA) durch die Stimulation von Pinealozyten vermittelt und trägt letztlich zur Produktion von Melatonin bei. Die Zirbeldrüse besteht hauptsächlich aus Pinealozyten, einigen Mikroglia und Astrozyten. Ein Teil der Zirbeldrüse ist in die Zerebrospinalflüssigkeit (Liquor) des dritten Ventrikels exponiert. Eine große Anzahl von Kanälchen der Zirbeldrüse mündet direkt in den Liquor des dritten Ventrikels, was zu einem hohen Melatoninspiegel im Liquor des dritten Ventrikels führt.

Die Melatoninproduktion wird direkt durch den internen zirkadianen Zeitgeber gesteuert, der sich im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) befindet und auch als „Schrittmacher“ bezeichnet wird. Im SCN wurden Membranrezeptoren für Melatonin identifiziert, und die Signaltransduktionswege über Melatoninrezeptor 1 und 2 (MT1 und MT2) erhöhen die Expression von Uhrengenen, darunter Period circadian regulator 1 (Per1) . Daher trägt die Melatoninwirkung über Melatoninrezeptoren zu den zirkadianen Rhythmen bei. Das Volumen der Zirbeldrüse korreliert mit der Funktion der Zirbeldrüse, da die Pinealozyten, die Melatonin produzieren, hauptsächlich die Zirbeldrüse bilden. Eine Studie zeigte, dass das Volumen der Zirbeldrüse auch bei Patienten mit Schlaflosigkeit signifikant reduziert ist, und stellte fest, dass ein geringeres Zirbeldrüsenvolumen zu Schlafstörungen beiträgt.

Bei Alzheimer-Patienten war der Melatoninspiegel in Liquor und Blutserum im Vergleich zu normalen Probanden vermindert, und ein verminderter Melatoninspiegel führt schließlich zu einem abweichenden Tagesrhythmus. Einige Studien haben gezeigt, dass der verringerte Melatoninspiegel im Gehirn von AD-Patienten zum kognitiven Verfall beiträgt und auch mit dem Zirbeldrüsenvolumen zusammenhängt . Außerdem war die Expression von Melatoninrezeptoren wie MT2 im Hippocampus von AD-Patienten vermindert. Es wurde eine Verringerung des Melatoninspiegels im Vergleich zu normalen Probanden beobachtet und auch die abweichende Größe der Zirbeldrüse wurde bei AD-Patienten gefunden. Wie bereits erwähnt, ist die Verringerung des Melatoninspiegels ein wichtiges Merkmal bei AD-Patienten. Einige Wirkungen von Melatonin bei AD wurden von verschiedenen Forschern berichtet. Bei AD konnte Melatonin effizient die Tau-Hyperphosphorylierung hemmen und die Spiegel des sezernierten löslichen Amyloid-Beta-Vorläuferproteins (APP) aus den Neuronen abschwächen. Die Verabreichung von Melatonin verringerte die Aβ-Bildung und -Ablagerung in AD-Mäusen . Außerdem unterdrückte Melatonin die Peroxynitrit-induzierte Hemmung des Cholintransports in neuronalen Proteinen aus Synaptosomen und synaptischen Vesikeln . Bei AD dämpfte Melatonin die Anhäufung von Aβ-Plaques, die pro-inflammatorische Reaktionen und oxidativen Stress im Gehirn auslösen und zu kognitiven Beeinträchtigungen führen . Daher könnte die Melatoninwirkung entscheidend sein, um die Neuropathogenese bei AD zu verbessern, basierend auf den oberen Befunden.

Obwohl Melatonin in der Zirbeldrüse sezerniert wird, war die Menge an Melatonin, die von extrapinealen Organen synthetisiert wurde, größer als die Menge an Melatonin, die von der Zirbeldrüse sezerniert wurde . Das von den extrapinealen Organen synthetisierte Melatonin konnte jedoch nicht die Funktion des von der Zirbeldrüse produzierten Melatonins ersetzen, wie z.B. die Regulierung der zirkadianen Rhythmen, die Neuroprotektion und die entzündungshemmenden Reaktionen. Daher ist das von der Zirbeldrüse produzierte Melatonin wichtig und unersetzlich bei der Unterdrückung der Neuropathogenese im AD-Gehirn. Im Hinblick auf die bisherigen Folgen ist die Dysfunktion der Zirbeldrüse auf die Neuropathologie ein wichtiges Thema, das im AD-Gehirn untersucht werden muss.

Zirbeldrüsenverkalkung ist eine Kalziumablagerung in der Zirbeldrüse, über die schon lange beim Menschen berichtet wurde. Das Auftreten von Zirbeldrüsenverkalkung ist abhängig von Umweltfaktoren, wie z. B. der Sonneneinstrahlung, und führt zu einer Abnahme der Melatoninproduktion . Die Zirbeldrüsenverkalkung tritt auf, wenn sich Kalkablagerungen im Bindegewebe des Zirbeldrüsenstromas bilden, und sie ähnelt der Verkalkung, die in der Habenularkommissur und im Plexus choroideus beobachtet wird. Im Gegensatz zu Nierensteinen ist der Hauptbestandteil der Zirbeldrüsenverkalkung Hydroxylapatit, und das Ca/P-Molar-Verhältnis in der Zirbeldrüsenverkalkung ähnelt dem, das im Zahnschmelz und Dentin der Zähne gefunden wird. Zu den morphologischen Veränderungen, die mit der Zirbeldrüsenverkalkung einhergehen, gehören Veränderungen in der Melatoninproduktion aufgrund der verminderten Funktion des Zirbeldrüsenparenchyms, was zu einem verringerten Zirbeldrüsenvolumen, einer reduzierten Melatoninproduktion beim Menschen und veränderten Schlafmustern führt. In einigen Studien wurde berichtet, dass Zirbeldrüsenverkalkung und Zirbeldrüsenzysten schwere Schlafstörungen auslösen, indem sie die Melatoninsekretion in der Zirbeldrüse stören. In klinischen Studien zeigten Patienten mit primärer Insomnie reduzierte Melatoninspiegel im Plasma während des Tages.

Einigen Studien zufolge trägt die Zirbeldrüsenverkalkung zur Verringerung der Melatoninproduktion beim Menschen bei, die direkt mit der Entwicklung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z. B. Alzheimer, in Verbindung gebracht wird. Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Verringerung des Melatoninspiegels in Liquor und Serum zur Verschlimmerung der Neuropathologie der AD führt. Bei AD wurde über eine verringerte Größe der Zirbeldrüse, eine Funktionsstörung der Zirbeldrüse und eine Verkalkung der Zirbeldrüse berichtet, und es wurden verringerte Melatoninspiegel in Serum und Urin festgestellt. In einer kürzlich durchgeführten Computertomographie-Studie wurde eindeutig eine Verkalkung der Zirbeldrüse bei AD-Patienten beobachtet.

In Anbetracht dieser Beobachtungen reduziert die Dysfunktion der Zirbeldrüse die Melatoninproduktion und trägt letztendlich zu verschiedenen Neuropathologien der AD bei (Abb. 1a). Die detaillierten Mechanismen der Zirbeldrüsenverkalkung und der Zirbeldrüsenfunktionsstörung bei AD sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Der Mechanismus, der mit der Dysfunktion der Zirbeldrüse bei AD zusammenhängt, sollte untersucht werden, um eine therapeutische Lösung zur Heilung der AD-Pathologien zu finden, da die Dysfunktion der Zirbeldrüse stark mit den AD-Pathologien verbunden ist.

Beeinträchtigte Immun-Zirbeldrüsen-Achse durch Zirbeldrüsen-Dysfunktion und AD

Die Zirbeldrüse, als Teil des Zirbeldrüsenorgans, interagiert mit verschiedenen Molekülen, die im Blut und Liquor vorhanden sind. Entzündungsmediatoren, wie z.B. Zytokine, regulieren die Funktion der Zirbeldrüse und führen zur Unterdrückung (d.h. Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen) oder Potenzierung (d.h. Sekretion von Glukokortikoiden) der Melatoninsynthese . Melatonin, das sich von Serotonin (5-HT) ableitet, wird von der Zirbeldrüse in rhythmischer Weise synthetisiert. Melatonin wirkt als Antioxidans zum Schutz der Zellen und übt chronobiotische Funktionen aus. Darüber hinaus ist Melatonin ein wichtiger Radikalfänger, der schädliche oxidative Aktivitäten unterdrückt und zur Kontrolle des Redox-Zustandes der Zellen beiträgt.

Die induzierte extrapineale Synthese von Melatonin trägt nicht zu den diurnalen Rhythmen der Zirbeldrüse bei. Die extrapineale Synthese von Melatonin ist für die Zirkulation des endokrin und parakrin produzierten Melatonins verantwortlich . Mehrere Neurotransmitter, darunter Glutamat, Acetylcholin, vasoaktives intestinales Peptid, Substanz P und hypophysäres Adenylatzyklase-aktivierendes Peptid, werden mit einer direkten zentralen Modulation des Melatoninsyntheseprozesses in Verbindung gebracht. Melatonin, das im Magen-Darm-Trakt auf nicht-rhythmische Weise synthetisiert wird, hat eine schützende Rolle in der Magenschleimhaut gegen Stressbedingungen.

Eine Untersuchung zeigt, dass die regulatorische Rolle von Melatonin zur Immunabwehr beiträgt . Darüber hinaus wurde eindeutig gezeigt, dass die Synthese von Melatonin durch extrapineale Gewebe mit Abwehrreaktionen, wie der Aktivierung von polymorphkernigen und mononukleären Zellen im Blut, Peritoneum und Kolostrum, zusammenhängt. Die immunkompetenten Zellen, wie z. B. Phagozyten, werden bei Verletzungsreizen zur Produktion von Melatonin aktiviert. Aktivierte mononukleäre und polymorphonukleäre Zellen synthetisieren Melatonin und tragen anschließend zum Genesungsprozess bei, indem sie oxidativen Stress unterdrücken und die phagozytische Aktivität der Makrophagen steigern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Immunzellen Melatonin im Blut produzieren können und dass dieses Melatonin Immunantworten gegen Stressbedingungen regulieren kann.

Eine Immunantwort erfordert die Rekrutierung von Leukozyten an den Ort der Läsion. Außerdem ist die Aufrechterhaltung der zirkulierenden Leukozyten und die Beendigung der Migration während der Auflösung der Immunantwort ein wichtiger Prozess . Melatonin trägt zur Regulierung der Leukozytenmigration zum Ort der Verletzung bei. Daher ist Melatonin in der Lage, Immunantworten zu kontrollieren, indem es die Aktivierung von Entzündungssignalen hemmt und die Proliferation und Aktivierung von immunkompetenten Zellen reguliert . Kürzlich berichtete eine Studie, dass Melatonin, das von Makrophagen und Mikroglia synthetisiert wird, ihre Immunaktivität unterdrücken und ihre phagozytische Kapazität erhöhen kann, Eigenschaften, die mit einem entzündungshemmenden, dem M2-ähnlichen Phänotyp verbunden sind . Wie bereits erwähnt, kann Melatonin ein wichtiger antientzündlicher Mediator bei Entzündungsreaktionen und Immunaktionen sein.

Darüber hinaus hemmt Melatonin die Aktivierung des Nuklearfaktors kappa B (NF-κB) als einem wichtigen Transkriptionsfaktor, der die Entzündungsreaktion vermittelt . Im Zentralnervensystem (ZNS) ist NF-κB sowohl mit angeborenen als auch mit erworbenen Immunantworten assoziiert und ist für das neuronale Überleben notwendig . NF-κB moduliert das Auswachsen von Neuriten, bestimmt das Zellschicksal, die Bildung von Schaltkreisen und die Homöostase des Hirngewebes. In der Zirbeldrüse wird NF-κB tagsüber in die Zellkerne transloziert. Die nächtliche Produktion von Melatonin wird durch verschiedene Zytokine reguliert, die in den NF-κB-Signalweg eingreifen. Melatonin unterdrückt die NF-κB-Aktivierung in Makrophagen, T-Zellen und neuronalen Zellen.

Zudem haben einige Studien gezeigt, dass Melatonin eine entzündungshemmende Rolle spielt, die durch die Hemmung der NF-κB-Kerntranslokation vermittelt wird. Melatonin steigert die phagozytische Aktivität mononukleärer Zellen und die Expression von Interleukin 2 (IL-2) durch MT1- und MT2-Membranrezeptoren . Einer Studie zufolge enthält der Promotor des Gens, das für AANAT kodiert, κB-Sequenzen . Eine aktuelle Studie zeigte, dass die Immun-Pineal-Achse das Timing der Leukozytenmigration orchestriert und den Monozyten-Phänotyp über den NF-κB-Signalweg verändert . Es ist bekannt, dass die Mechanismen der Melatoninsynthese in der Zirbeldrüse der Ratte mit der Aktivierung von AANAT durch die Regulierung von pCREB und durch die Aktivierung von NF-κB zusammenhängen. Es gibt einige Untersuchungen, die belegen, dass der Transkriptionsfaktor NF-κB eine Phosphorylierung von CREB im zellulären Mechanismus modulieren könnte . Nach diesen Erkenntnissen führt die Aktivierung von NF-kB in den Pinealozyten durch Immunzellen bei AD zur Aktivierung des Aanat-Gens, was zur Produktion von Melatonin führt (Abb. 1b).

Melatonin reduziert das Rollen und Anhaften von Leukozyten und Neutrophilen an der Endothelschicht und verringert so die Gefäßpermeabilität . Es ist bekannt, dass Melatonin die Aktivierung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase in den Blutgefäßen hemmt und in der Folge die Gefäßentzündung reduziert . Die Adhäsionsfähigkeit von Neutrophilen an Endothelzellen korreliert invers mit der Melatoninkonzentration im Blut . Endothelzellen verringerten die Expression von Adhäsionsmolekülen, einschließlich Thrombozyten-Endothelzellen-Adhäsionsmolekül-1 (PECAM-1) und interzellulärem Zelladhäsionsmolekül-1 (ICAM-1), wenn der Melatoninspiegel in der Nacht erhöht wurde . In einer Studie konnte gezeigt werden, dass die verringerte Expression von pro-inflammatorischen Proteinen und der Anstieg von anti-inflammatorischen Proteinen, wie CD180, in Endothelzellen durch die erhöhte Melatoninproduktion in der Nacht verursacht wurde . In Bezug auf das chronobiotische Muster hat Melatonin auch chrobiotische, antioxidative und anti-apoptotische Eigenschaften . Daher könnte Melatonin auch die vaskuläre Homöostase im Zusammenhang mit Immunantworten kontrollieren.

Das Melatonin, das sowohl von der Zirbeldrüse als auch von den extrapinealen Drüsen synthetisiert wird, koordiniert miteinander, um Immunmoleküle zu regulieren, einschließlich Pathogen-assoziierter molekularer Muster (PAMPs), Gefahr-assoziierter molekularer Muster (DAMPs), toxisches Aβ, Hitzeschockproteine und Gewebetrümmer . Mehrere Studien haben diesen bidirektionalen Kommunikationsprozess zwischen der Zirbeldrüse und der Immunantwort als „Immun-Zirbeldrüsen-Achse“ beschrieben.

Bei der Alzheimer-Krankheit führt die Dysfunktion der Zirbeldrüse zu einer verminderten Melatoninproduktion, was darauf hindeutet, dass die Melatoninproduktion positiv mit der Förderung der Neuroprotektion verbunden ist . Eine aktuelle Studie berichtet, dass Aβ in der Zirbeldrüse von AD-Patienten mit Toll-like-Rezeptoren (TLRs) interagiert, und dass diese Interaktion anschließend die Synthese von pro-inflammatorischen Zytokinen auslöst und die Expression von Aanat und die Synthese von Melatonin über den NF-κB-Weg hemmt . Der Anstieg des pro-inflammatorischen Zytokins Tumor-Nekrose-Faktor (TNF), verursacht durch die reduzierte Melatoninproduktion, gilt als Biomarker für die AD-Progression . Bei AD führt die Verkalkung der Zirbeldrüse zu einer verminderten Gesamtausscheidung von Melatonin , und das daraus resultierende Melatonin-Defizit verschlimmert das Fortschreiten der AD.

Schließlich ist die Produktion von Melatonin in Immunzellen organisch mit der Neuropathogenese verknüpft, und zwar durch das von der Zirbeldrüse ausgeschüttete Melatonin. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine Dysfunktion der Zirbeldrüse die Reduktion von Melatonin auslöst und zur Verschlimmerung der Entzündung, der abnormalen Immunantwort und der Beeinträchtigung der vaskulären Homöostase führt, die an der Neuropathologie bei AD beteiligt sind.

Schlafstörung durch Zirbeldrüsenfehlfunktion und AD

Die Wirkung des Schlafes beim Menschen wurde in vielen Aspekten als vorteilhaft beschrieben, wie z.B. Gewebereparatur, Verbesserung der Gedächtniskonsolidierung und die Erhaltung der neuroimmun-endokrinen Integrität. Schlaf ist ein lebenswichtiges Phänomen, das im Allgemeinen in zwei Phasen unterteilt wird: Schlaf mit schnellen Augenbewegungen (REM) und Schlaf ohne schnelle Augenbewegungen (Non-REM) . REM-Schlaf ist bekanntlich wichtig für die Gedächtnisfunktion, die Neurogenese und die Regulierung der Blut-Hirn-Schranken-Homöostase , während Non-REM-Schlaf mit der Freisetzung verschiedener Hormone verbunden und durch einen verminderten Blutdruck gekennzeichnet ist.

Schlafstörungen treten bei 25-66 % der AD-Patienten auf . Aktuelle Studien haben gezeigt, dass Schlafstörungen zu einem kognitiven Abbau führen und das Risiko für AD durch eine erhöhte Aβ-Belastung erhöhen. Frühere Forschungen haben gezeigt, dass der Anstieg der Entzündung im Gehirn mit chronischem Schlafentzug das Risiko für den Ausbruch der neurodegenerativen Erkrankung erhöhen könnte . Andere Studien haben gezeigt, dass die durch Schlafstörungen verursachte erhöhte Entzündung den kognitiven Verfall auslöst und den Ausbruch von AD fördert . Außerdem verschlechtert sich die Schlafqualität bei Alzheimer-Patienten mit dem Fortschreiten der Erkrankung. Der Zusammenhang zwischen kognitivem Verfall und beeinträchtigter Schlafqualität wurde in AD-Modellen mit erhöhter Aβ-Ablagerung berichtet . In einer Studie zur Positronen-Emissions-Tomographie (PET) des Gehirns wurde erwähnt, dass eine Beeinträchtigung des Schlafs mit einer erhöhten Aβ-Belastung bei gesunden Probanden zusammenhängt . Darüber hinaus fanden mehrere Studien heraus, dass eine geringere Schlafqualität mit einer erhöhten Aβ-Last im Gehirn normaler Menschen verbunden war.

Verschiedene Studien legten nahe, dass eine Schlafstörung die AD-Pathologie verschlimmert und das Risiko der Entwicklung einer Demenz erhöht . Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Studie, dass eine reduzierte Glukoseaufnahme im Hypothalamus zu einer Schlafstörung führt und als Liquor-Biomarker für AD verwendet werden kann . In einer anderen Studie wurde berichtet, dass das transgene Amyloid-Vorläuferprotein/Presenilin 1 (APP/PS1)-Mausmodell der AD signifikante hypothalamische Anomalien vor dem Gedächtnisverlust zeigte . Bei AD ist die Schlafstörung mit physiologischen Veränderungen im suprachiasmatischen Nukleus (SCN) und der Zirbeldrüse verbunden. In Anbetracht früherer Berichte wird die Beeinträchtigung des Schlafs bei AD-Patienten häufig beobachtet und als starker Verstärker im Zusammenhang mit der Verschlimmerung der AD-Pathologien angesehen.

In jüngster Zeit wurde ein vermindertes Melatonin aufgrund eines geringeren Zirbeldrüsenvolumens in AD-Gehirnen beobachtet, wodurch ein Zusammenhang zwischen einem geringeren Zirbeldrüsenvolumen und kognitiven Beeinträchtigungen bei AD-Patienten hergestellt wurde . Mehrere Studien legten nahe, dass ein verringertes Zirbeldrüsenvolumen zu Schlaflosigkeit führt und signifikant mit Schlafstörungen bei AD assoziiert ist . Daher trägt die Dysfunktion der Zirbeldrüse durch ein geringeres Zirbeldrüsenvolumen direkt zum Schlafdefizit bei AD-Patienten bei. Zusammengenommen löst die Abnahme der Melatonin-Sekretion aufgrund der Zirbeldrüsen-Dysfunktion Schlaflosigkeit, Schlafstörungen und schlechte Schlafqualität aus und führt schließlich zu Gedächtnisverlust bei AD.

Beeinträchtigte Neurogenese durch Zirbeldrüsen-Dysfunktion und AD

Neurale Plastizität ist ein wichtiges Merkmal der Hirnfunktion, da eine kontinuierliche Anpassung an sich ändernde Bedingungen für die Erhaltung der Homöostase unerlässlich ist. Die Neurogenese ist eine Hauptkomponente der Plastizität als Reaktion auf ZNS-Schäden und tritt an den Stellen der Hirnverletzung auf . Neurale Stammzellen (NSCs) sind multipotent und kommen in der subventrikulären Zone (SVZ) des Vorderhirns und der subgranulären Zone (SGZ) des Hippocampus vor. Die Neurogenese im Hippocampus ist wichtig für die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung der kognitiven Funktion , was darauf hindeutet, dass die Schaltkreise des hippocampalen Gyrus dentatus Ausgänge zum dorsalen CA3, mit der Kodierung von Zeit in neuen Erinnerungen verbunden ist.

Die neueste Studie berichtet, dass Melatonin zur strukturellen Plastizität in Axonen des hippocampalen Gyrus dentatus beiträgt . Nach einigen Studien zu urteilen, induziert Melatonin die Proliferation und das Überleben von NSCs im Mittelhirn und im Hippocampus . Ein paar Studien berichteten auch, dass Melatonin die Neurogenese im Hippocampus von C57BL/6-Mäusen fördert. Es wurde auch angenommen, dass die Melatonin-Wirkung auf NSCs durch neurotrophe Faktoren, wie den Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) und den Glial Cell-Derived Neurotrophic Factor (GDNF), vermittelt wird. Kurz gesagt, Melatonin hat eine kardinale Wirkung bei der Verbesserung der Neurogenese und der synaptischen Plastizität (Abb. 1c).

Neuere Forschungen haben gezeigt, dass der Thalamus, einschließlich der Zirbeldrüse, sich als Standort für eine solche neurogene Nische herausgestellt hat . Eine Reihe von Studien berichtet, dass der Hypothalamus die Fähigkeit zur Neurogenese besitzt . Jüngste Studien deuten darauf hin, dass die NSC-Proliferation und Neurogenese im Thalamus erhöht sind, wenn die Tageslänge abnimmt . Es wurde festgestellt, dass die hypothalamische Neurogenese in Abhängigkeit von der Tageslänge stärker aktiviert wird und die Neurogenese mit dem Tageslicht und der Melatoninsekretion zusammenhängt. Die NSC-Proliferation in der SVZ war unabhängig von den Jahreszeiten und wurde durch eine reduzierte Melatoninsekretion durch Pinealektomie in Tiermodellen der AD beeinflusst.

In AD-Gehirnen ist die Neurogenese in hippocampalen Arealen im Vergleich zu normalen Gehirnen abgeschwächt. Eine verminderte Neurogenese und ein neuronaler Verlust wurden im Hippocampus und in den Kortexbereichen von AD-Mäusen beobachtet, und es wurde eine positive Korrelation zwischen Gedächtnisverlust und dem Niveau der Neurogenese bei AD berichtet. Zusätzlich wurde die beeinträchtigte Neurogenese im Gyrus dentatus von AD-Mäusen durch eine verringerte Anzahl von Doublecortin, einem neuen neuronalen Marker, positiven Zellen berichtet . Die Neurogenese wird durch eine verminderte Melatoninsekretion bei AD beeinträchtigt. Daher ist die Dysfunktion der Zirbeldrüse mit der beeinträchtigten Neurogenese verbunden, was zum Gedächtnisverlust im AD-Gehirn führt.

Schließlich könnte die Dysfunktion der Zirbeldrüse, die die Melatoninsekretion reduziert, einer der entscheidenden Faktoren sein, der die beeinträchtigte Neurogenese bei AD verursacht. Einen Weg zu finden, die Dysfunktion der Zirbeldrüse zu verbessern, könnte ein Schlüssel sein, um die gestörte Neurogenese im AD-Gehirn zu umgehen.