Modafinil
Modafinil (2-Acetamid) ist eine chemisch einzigartige Verbindung (siehe Abb. 38-1). Es wurde in Frankreich entwickelt und ist seit 1986 in Europa erhältlich. Seit kurzem ist Modafinil in den USA zur Behandlung von Narkolepsie, essentieller Hypersomnie und Schichtarbeitsstörung sowie zur Behandlung der Restschläfrigkeit bei behandelten Patienten mit Schlafapnoe-Syndrom zugelassen. Modafinil ist ein primärer Metabolit von Adrafinil, einer vigilanzfördernden Substanz, die in den 1970er Jahren in Frankreich entwickelt wurde. Modafinil fehlt die terminale Amidhydroxygruppe von Adrafinil (siehe Abb. 38-1) und ist besser verträglich.
Modafinil wird schnell resorbiert, aber langsam abgebaut. Es hat eine relativ hohe Proteinbindung und eine Vd von 0,8 L/kg. Seine Halbwertszeit beträgt 11 bis 14 Stunden. Bis zu 60% von Modafinil werden in Modafinilsäure und Modafinilsulfon umgewandelt, beides inaktive Metaboliten. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP3A4/5, aber es wurde auch berichtet, dass die Verbindung CYP2C19 in vitro induziert.63 Modafinil ist als racemisches Gemisch aus zwei aktiven Isomeren erhältlich. Das Eliminationsprofil der beiden Isomere ist bei Ratten im Vergleich zum Menschen umgekehrt. Beim Menschen wird das d-Isomer dreimal schneller ausgeschieden als das l-Isomer, und Frauen scheiden Modafinil schneller aus als Männer.64 Die beiden Isomere haben möglicherweise auch leicht unterschiedliche pharmakodynamische Eigenschaften, und das länger wirkende Isomer befindet sich derzeit in der Entwicklung.
Modafinil ist eine der wenigen Substanzen, die speziell für die Behandlung von Narkolepsie entwickelt wurden. Frühe klinische Studien in Frankreich und Kanada haben gezeigt, dass 100 bis 300 mg Modafinil bei der Verbesserung der Tagesschläfrigkeit bei Narkolepsie und Hypersomnie wirksam ist, ohne den nächtlichen Schlaf zu beeinträchtigen, aber eine begrenzte Wirksamkeit bei Kataplexie und anderen Symptomen des abnormalen REM-Schlafs aufweist.656667 Pharmakologische Experimente mit Narkolepsie bei Hunden zeigten ebenfalls, dass Modafinil keine Auswirkungen auf die Kataplexie hat, obwohl es die Zeit, die im Wachzustand verbracht wird, signifikant erhöht.68 Eine kürzlich durchgeführte doppelblinde Studie an 18 Zentren in den USA mit 283 Narkoleptikern zeigte, dass 200 mg und 400 mg Modafinil das EDS signifikant reduzierten und den klinischen Gesamtzustand der Patienten verbesserten. Modafinil ist gut verträglich. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Übelkeit.69
Sehr viele Faktoren machen Modafinil zu einer attraktiven Alternative zu amphetaminähnlichen Stimulanzien. Erstens deuten Tierstudien darauf hin, dass die Substanz den Blutdruck nicht so stark beeinflusst wie Amphetamine.70 Die Verabreichung von Modafinil wird nur selten mit Bluthochdruck und Tachykardie in Verbindung gebracht, in der Regel bei hohen Dosen (>800 mg/Tag).71 Dies legt nahe, dass Modafinil für Patienten mit einer Herzerkrankung oder Bluthochdruck nützlich sein könnte. Zweitens deuten die bisherigen Daten darauf hin, dass Toleranz und Abhängigkeit bei dieser Substanz begrenzt sind,6572 obwohl eine neuere Tierstudie kokainähnliche diskriminierende Reize und verstärkende Effekte von Modafinil bei Ratten bzw. Affen nahelegt.73 Drittens hat Modafinil nur wenige Auswirkungen auf das neuroendokrine System. Ein Vergleich von gesunden Probanden, die 36 Stunden lang unter Schlafentzug standen, mit denen, die während des Schlafentzugs Modafinil erhielten, ergab keinen Unterschied in den Cortisol-, Melatonin- oder Wachstumshormonspiegeln.74 Viertens deutet die klinische Erfahrung darauf hin, dass sich die wachmachenden Wirkungen von Modafinil qualitativ von denen unterscheiden, die bei Amphetaminen beobachtet werden.65 Im Allgemeinen fühlen sich Patienten unter Modafinil weniger reizbar oder unruhig als unter Amphetaminen und erleben keine schwere Rebound-Hypersomnolenz, sobald Modafinil abgesetzt wird. Dieses differenzierte Profil wird durch Tierversuche untermauert. Bei Ratten und Hunden steigert Modafinil die Lokomotion nicht über den Effekt hinaus, der in Verbindung mit erhöhter Wachsamkeit erwartet wird.6875 In ähnlicher Weise verringert Modafinil akut sowohl den REM- als auch den Non-REM-Schlaf bei Ratten für bis zu 5 bis 6 Stunden, aber der Effekt wird nicht von einer Rebound-Hypersomnolenz gefolgt. Dieses Profil steht im Gegensatz zu dem intensiven Erholungsschlaf, der nach Amphetamin-induzierter Wachheit beobachtet wird.76 In Anbetracht der vielen Vorteile von Modafinil gegenüber der Amphetamin-Behandlung (weniger kardiovaskuläre Nebenwirkungen, geringeres Missbrauchspotenzial und geringere Toleranz sowie weniger Rebound-Schläfrigkeit, wenn die Medikamentenwirkung nachlässt) hat Modafinil amphetaminähnliche Stimulanzien als Erstlinientherapie für EDS abgelöst.
Zu den aktuellen Indikationen für Modafinil gehören Narkolepsie und Hypersomnie. Kürzlich wurde es auch von der U.S. Food and Drug Administration für die Behandlung der Schichtarbeitsstörung und der Restschläfrigkeit bei behandelten Patienten mit Schlafapnoe (in der Regel mit kontinuierlichem positivem Atemwegsdruck) zugelassen. Es gibt mehrere Berichte, die darauf hindeuten, dass Modafinil auch bei der Behandlung von ADHS,7778 Müdigkeit bei Multipler Sklerose,79 und EDS bei myotoner Dystrophie80 oder Prader-Willi-Syndrom wirksam ist. Modafinil wird auch bei der Behandlung von periodischer Hypersomnie eingesetzt, wobei die Behandlung unmittelbar nach Beginn der Episode entscheidend sein kann.
Der Wirkmechanismus von Modafinil ist sehr umstritten. Eine Interaktion oder Beteiligung des alpha1-adrenergen Systems wurde zunächst durch die Fähigkeit des alpha1-Antagonisten Prazosin nahegelegt, die Modafinil-induzierten Steigerungen der motorischen Aktivität bei Mäusen81 und der Wachheit bei Katzen zu antagonisieren.82 Allerdings bindet Modafinil in vivo nicht an alpha1-Rezeptoren (Ki größer als 10-3 M, ermittelt aus der Prazosin-Bindung unter Verwendung von Hundekortex; siehe Shelton et al.68). Darüber hinaus haben frühere Studien im Hundemodell der Narkolepsie gezeigt, dass alpha1-adrenerge Agonisten potente antikataplektische Mittel sind838485 und einen signifikanten akuten hypertensiven Effekt haben.85 Die Tatsache, dass Modafinil keine antikataplektische Aktivität hat und keine hypertensiven Effekte aufweist, deutet eher darauf hin, dass seine wachmachenden Eigenschaften nicht von der alpha1-adrenergen Stimulation abgeleitet sind.
Eine serotoninerge 5-HT2-Rezeptor-vermittelte Veränderung der gamma-Aminobuttersäure (GABA)-ergen Übertragung wurde als nächstes vorgeschlagen.86 Modafinil erhöht den 5-HT-Stoffwechsel im Striatum und reduziert den GABA-Fluss zum Kortex.86 Die Wirkung auf die GABA-Freisetzung wird durch Ketanserin (ein 5-HT2-Antagonist), nicht aber durch Prazosin blockiert.86 Darüber hinaus blockiert Muscimol, ein GABA-ergischer Agonist, die Wirkung von Modafinil auf die Wachheit bei Katzen.82 Obwohl eine serotonerge/ GABAerge Interaktion an der Wirkungsweise von Modafinil beteiligt sein könnte, sind die beschriebenen Effekte möglicherweise indirekt und es sind zusätzliche Arbeiten erforderlich, um diese Hypothese zu untermauern. Wie der 5-HT2-Rezeptor bindet Modafinil in vitro keine serotoninergen Rezeptoren.
Im Jahr 1993 wurde festgestellt, dass selektive dopaminerge Wiederaufnahmehemmer keine Wirkung auf die Kataplexie bei Hunden haben, dennoch scheinen diese Substanzen die Wachheit selektiv zu erhöhen.87 Modafinil hatte ein ähnliches Profil. Später wurde festgestellt, dass Modafinil eine geringe, aber selektive Affinität für die DAT hat.3888 Die EEG-fördernden Effekte von Dopamin-Wiederaufnahmehemmern wurden später mit der In-vitro-Affinität für die DAT korreliert (siehe Abb. 38-3). Wie bereits erwähnt, hat Modafinil (ebenso wie Amphetamin) in DAT-Knockout-Mäusen keine wachmachenden Effekte, was eindeutig zeigt, dass ein intaktes DAT-Molekül für die Vermittlung des Arousal-Effekts von Modafinil erforderlich ist.43
Andere Forscher haben jedoch gezeigt, dass Modafinil pharmakologisch von den meisten anderen Verbindungen mit präsynaptischer dopaminerger Aktivität unterschieden werden kann. Zum Beispiel erzeugt Modafinil in hohen Dosen kein stereotypes Verhalten.81 Darüber hinaus haben Wirkstoffe, die die dopaminerge Funktion hemmen, wie D1-Blocker, D2-Blocker und Tyrosinhydroxylase-Blocker, keine Auswirkungen auf die lokomotorisch verstärkenden Effekte von Modafinil bei Mäusen.89 Schließlich wurde in einer voltametrischen In-vitro-Studie festgestellt, dass Modafinil die Höhe des Catechol-Oxidationspeaks (ein indirektes Maß für dopaminerge Aktivität) nicht erhöht, was auf eine fehlende präsynaptische dopaminerge Beteiligung der Modafinil-Aktivität hindeutet.90 Ferraro et al.91 berichteten jedoch, dass die systemische Verabreichung von Modafinil (30 bis 300 mg/kg) dosisabhängig die DA-Freisetzung im Nucleus accumbens bei Ratten erhöhte, aber diese Autoren behaupteten, dass die DA-freisetzende Wirkung von Modafinil höchstwahrscheinlich sekundär zu seiner Fähigkeit war, die lokale GABAerge Übertragung zu reduzieren.
Nicht nur das genaue molekulare Ziel der Modafinil-Wirkung ist ungewiss, sondern es gibt auch viele Diskussionen über den neuroanatomischen Wirkort von Modafinil. Anatomische Studien in Verbindung mit funktionellen Markern der neuronalen Aktivität (d.h. dem unmittelbaren frühen Genprodukt c-Fos) wurden verwendet, um die durch Modafinil im Vergleich zu anderen Stimulanzien induzierten Aktivierungsmuster zu bestimmen.92 Bei Katzen induzieren Amphetamin und Methylphenidat c-Fos im gesamten Kortex, Striatum und anderen Hirnregionen. Im Gegensatz dazu induziert Modafinil ein viel eingeschränkteres Muster neuronaler Aktivierung, mit ausgeprägter Expression von c-Fos in Neuronen des vorderen Hypothalamus und des SCN, Gehirnregionen, die in den Schlaf und die zirkadiane Regulation involviert sind.92 Modafinil erhöht auch die c-Fos-Expression in Hypocretin-Zellen9394 und histaminergen Zellen des Nucleus tuberomammillaris; es wird angenommen, dass diese Effekte die wachmachfördernden Effekte von Modafinil vermitteln. Bei höheren Dosen werden auch das Striatum und der cinguläre Kortex aktiviert.94 Es ist jedoch wahrscheinlich, dass die Stimulation der Hypocretin-Zellen nicht essentiell ist, um Wachsein zu induzieren, da sowohl die Hypocretin-Rezeptor-2-mutierte canine Narkolepsie als auch die Hypocretin-Ligand-defiziente menschliche Narkolepsie (90 % der Patienten mit Narkolepsie-Kataplexie) gut auf die Modafinil-Behandlung ansprechen. Wahrscheinlicher ist, dass die Aktivierung dieser Zellgruppen sekundär zur Ausprägung von erhöhter Wachheit ist, da die c-Fos-Expression in diesen Zellgruppen bei natürlich auftretender Wachheit ansteigt.
Gallopin und Kollegen berichteten kürzlich, dass Modafinil die schlafaktiven Neuronen des ventrolateralen präoptischen Areals (VLPO), ein schlafförderndes Netzwerk von Neuronen, hemmt, indem es die adrenerge Neurotransmission erleichtert.95 In dieser Studie potenzierte Modafinil die hemmenden Effekte von NE auf VLPO-Neuronen in einem Schnittpräparat. Überraschenderweise potenzierte Modafinil nicht die hemmenden Effekte von Dopamin oder Serotonin auf VLPO-Neuronen. Nisoxetin, ein potenter NET-Hemmer mit geringer Affinität zu DAT,38 hatte einen ähnlichen Effekt, und die Reaktion auf die beiden Medikamente war nicht additiv, was darauf hindeutet, dass sie über die gleichen biochemischen Wege wirken könnten. Da Modafinil nicht an das NET38 bindet und NE-Aufnahmehemmer keine starken wachmachenden Effekte besitzen, könnte Modafinil NE/DA-Aufnahmemechanismen durch neuartige Mechanismen modulieren. In diesem Fall könnte Modafinil sowohl auf das DA- als auch auf das NE-System wirken, um die Wachheit zu fördern,96 und es könnten adrenerge/DAT-Interaktionen beteiligt sein. Allerdings wurden in dieser Studie in vitro sehr hohe Modafinil-Konzentrationen (normalerweise 200 µM, das Maximum, das gelöst werden kann) verwendet. Es könnte auch sein, dass bei dieser sehr hohen Dosis kleine Effekte auf die adrenerge Aufnahme auftreten, die mit üblichen Radioliganden-Rezeptorbindungstests nicht nachweisbar sind.
Weitere Studien zur Wirkung von Modafinil sind notwendig, um die oben genannten Diskrepanzen bezüglich der Wirkungsweise zu klären und können zu neuen und interessanten Erkenntnissen über die Wirkungsweise von Stimulanzien im Allgemeinen führen.