Frühe Karriere
Antiochus war der dritte Sohn von Antiochus III. dem Großen. Nach der Niederlage seines Vaters gegen die Römer (190-189) diente er von 189 bis 175 als Geisel seines Vaters in Rom, wo er die römischen Institutionen und die römische Politik kennen und schätzen lernte. Sein Bruder, König Seleukos IV., tauschte ihn gegen Demetrius, den Sohn des Seleukos, aus; und nachdem Seleukos von Heliodorus, einem Usurpator, ermordet wurde, verdrängte Antiochus ihn seinerseits. Während dieser Zeit der Ungewissheit in Syrien erhoben die Beschützer des ägyptischen Herrschers Ptolemaios VI. Anspruch auf Coele Syria, Palästina und Phönizien, das Antiochus III. erobert hatte. Sowohl die syrische als auch die ägyptische Partei baten Rom um Hilfe, doch der Senat weigerte sich, Partei zu ergreifen. Im Jahr 173 zahlte Antiochus den Rest der Kriegsentschädigung, die die Römer Antiochus III. im Vertrag von Apamea (188) auferlegt hatten.
Antiochus kam einer ägyptischen Expedition nach Palästina zuvor, indem er in Ägypten einfiel. Er besiegte die Ägypter zwischen Pelusium und dem Berg Kasion, eroberte Pelusium und besetzte im Jahr 169 Ägypten mit Ausnahme der Hauptstadt Alexandria. Ptolemaios VI. war Antiochus‘ Neffe – Antiochus‘ Schwester, Kleopatra I., hatte Ptolemaios V. geheiratet – und Antiochus begnügte sich damit, Ägypten als Ptolemaios‘ Vormund zu regieren, was Rom keinen Vorwand für eine Intervention gab. Die Bürger von Alexandria appellierten jedoch an Ptolemaios VIII., den Bruder von Ptolemaios VI., und an dessen Schwester Kleopatra II. eine rivalisierende Regierung zu bilden. Unruhen in Palästina zwangen Antiochus zur Rückkehr nach Syrien, aber er sicherte seinen Zugang zu Ägypten mit einer starken Garnison in Pelusium.
Im Winter 169/168 bat Perseus von Makedonien Antiochus vergeblich, sich mit ihm gegen die Gefahr zu verbünden, die Rom für alle hellenistischen Monarchen darstellte. In Ägypten machte Ptolemaios VI. mit seinen Geschwistern gemeinsame Sache und sandte ein erneutes Hilfegesuch nach Rom, und Antiochus rüstete sich zum Kampf. Die Flotte des Antiochus errang einen Sieg bei Zypern, dessen Statthalter ihm die Insel überließ. Antiochus fiel 168 erneut in Ägypten ein, verlangte die Abtretung von Zypern und Pelusium, besetzte Unterägypten und lagerte vor Alexandria. Die Sache der Ptolemäer schien verloren. Doch am 22. Juni 168 besiegten die Römer Perseus und seine Makedonier bei Pydna und beraubten Antiochus damit um die Früchte seines Sieges. In Eleusis, einem Vorort von Alexandria, stellte der römische Botschafter, Gaius Popillius Laenas, Antiochus das Ultimatum, Ägypten und Zypern sofort zu räumen. Antiochus, der überrascht war, bat um Bedenkzeit. Popillius aber zeichnete mit seinem Spazierstock einen Kreis in die Erde um den König und verlangte eine eindeutige Antwort, bevor Antiochus den Kreis verließ. Verärgert über diese öffentliche Demütigung willigte der König schnell ein. Die römische Intervention hatte den Status quo wiederhergestellt. Indem Antiochus das südliche Syrien, auf das Ägypten Anspruch erhoben hatte, behalten durfte, konnte er die territoriale Integrität seines Reiches bewahren.