La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común y se caracteriza por la pérdida progresiva de la función de la memoria y otras manifestaciones neuroconductuales . Se ha informado de las características patológicas de la EA, incluyendo las placas seniles extracelulares, que se componen principalmente de β-amiloide (Aβ) y los ovillos neurofibrilares intracelulares (NFT) . Las investigaciones actuales indican que en la actualidad hay más de 47 millones de pacientes de EA en todo el mundo, y que se prevé que esta cifra se triplique hasta alcanzar casi 150 millones en 2050. El desarrollo de la EA va acompañado de cambios en los factores del estilo de vida, como las alteraciones del sueño. A diferencia de otras enfermedades neurodegenerativas, los pacientes con EA presentan alteraciones del sueño desde una fase temprana . Varios estudios sugieren que las alteraciones del sueño en la EA son un importante indicador de diagnóstico para predecir la evolución de la enfermedad. Debido a esta evidencia, la relación entre la disfunción de la glándula pineal y la neuropatología de la EA está surgiendo como un nuevo concepto en la comprensión de la patología de la EA, y sugiere que los ritmos circadianos que controlan las alteraciones del sueño están regulados por la glándula pineal .
La glándula pineal es un órgano circunventricular que se deriva del cerebro anterior embrionario, y es la parte principal del epitálamo, junto con los núcleos habenulares . Se ha informado de que la glándula pineal segrega melatonina y controla directamente los ritmos circadianos en los seres humanos . La melatonina es la principal hormona producida por la glándula pineal, y se sabe que participa en la defensa antioxidante, las respuestas inmunitarias, los efectos neuroprotectores, los efectos antiamiloides y la actividad antiapoptótica. Recientemente, los estudios han encontrado niveles más bajos de melatonina en la EA, y señalaron que la disminución de la secreción de melatonina desencadena el deterioro cognitivo . La capacidad secretora de la glándula pineal es directamente proporcional al volumen del parénquima pineal y a la función de la glándula pineal . La calcificación pineal, también denominada «arena cerebral», está causada por la deposición de hidroxiapatita en la glándula pineal . Algunos estudios han informado de la reducción del volumen pineal y han encontrado calcificación en la EA . A pesar de que estas relaciones entre la función de la glándula pineal y la neuropatología de la EA fueron marcadamente encontradas a través de varias investigaciones, la importancia sobre eso no ha sido destacada hasta los últimos años.
Aquí se revisan las evidencias recientes de cómo la disfunción pineal, mediante la reducción del volumen pineal y la calcificación pineal, está implicada en la patogénesis de la EA.
Disfunción de la glándula pineal en la enfermedad de Alzheimer
La glándula pineal es un órgano endocrino localizado en el cerebro humano, y está presente en una variedad de pesos y tamaños entre los individuos. Varios estudios demostraron que la morfología y la función de la glándula pineal están influenciadas por diversas condiciones fisiológicas . En general, se ha informado de que la glándula pineal sintetiza y secreta melatonina como hormona neuroendocrina, que puede regular los ritmos circadianos en los seres humanos . Para producir melatonina, la transcripción de la aralquilamina N-acetiltransferasa (Aanat) y la fosforilación de la AANAT son controladas diariamente por la glándula pineal, y su actividad es modulada por el cambio estacional del fotoperiodo. Además, la fosforilación de AANAT por la proteína quinasa A (PKA) está mediada por la estimulación de los pinealocitos y, en última instancia, contribuye a la producción de melatonina . La glándula pineal está formada principalmente por pinealocitos, algunas microglías y astrocitos. Una parte de la glándula pineal está expuesta al líquido cefalorraquídeo (LCR) del tercer ventrículo. Un gran número de canalículos de la glándula pineal se abren directamente en el LCR del tercer ventrículo, lo que da lugar a un alto nivel de melatonina en el LCR del tercer ventrículo.
La producción de melatonina está directamente controlada por el temporizador circadiano interno, que se encuentra en el núcleo supraquiasmático (SCN) y que también se conoce como el «marcapasos» . Se han identificado receptores de membrana de la melatonina en el SCN , y las vías de transducción de señales a través de los receptores 1 y 2 de la melatonina (MT1 y MT2) aumentan la expresión de los genes del reloj, incluido el regulador circadiano periódico 1 (Per1) . Por lo tanto, la acción de la melatonina a través de los receptores de melatonina contribuye a los ritmos circadianos. El volumen de la glándula pineal está correlacionado con la función de la glándula pineal, porque los pinealocitos que producen melatonina componen principalmente la glándula pineal. Un estudio demostró que el volumen de la glándula pineal también se reduce significativamente en los pacientes con insomnio, y señaló que los volúmenes más bajos de la glándula pineal contribuyen a los trastornos del sueño.
En los pacientes con EA, el nivel de melatonina en el LCR y el suero sanguíneo se redujo en comparación con los sujetos normales y la disminución del nivel de melatonina finalmente conduce al ritmo diurno aberrante. Algunos estudios han demostrado que la reducción del nivel de melatonina en el cerebro de los pacientes con EA contribuye al deterioro cognitivo de los mismos y también está relacionada con el volumen de la glándula pineal. Además, la expresión del receptor de melatonina, como el MT2, estaba disminuida en el hipocampo de los pacientes con EA. El nivel de melatonina se observó la reducción de la misma en comparación con los sujetos normales y también el tamaño aberrante de la glándula pineal se encontró en los pacientes con EA. Como se ha mencionado, la reducción del nivel de melatonina es una característica importante en los pacientes con EA. Varios investigadores han informado de algunas acciones de la melatonina en la EA. En la EA, la melatonina podría inhibir eficazmente la hiperfosforilación de tau y atenuar los niveles de proteína precursora beta amiloide soluble (APP) secretada por las neuronas. La administración de melatonina atenuó la generación y el depósito de Aβ en ratones con EA. Además, la melatonina suprimió la inhibición del transporte de colina inducida por el peroxinitrito en las proteínas neuronales de los sinaptosomas y las vesículas sinápticas . En la EA, la melatonina atenuó la acumulación de placas Aβ que desencadenan respuestas proinflamatorias y estrés oxidativo en el cerebro, provocando un deterioro cognitivo . Por lo tanto, la acción de la melatonina puede ser crítica para mejorar la neuropatogénesis en la EA en base a los hallazgos superiores.
Aunque la melatonina se secreta en las glándulas pineales, la cantidad de melatonina sintetizada por los órganos extrapineales fue mayor que la cantidad de melatonina secretada por la glándula pineal . Sin embargo, la melatonina sintetizada por los órganos extrapineales no podía sustituir la función de la melatonina producida por la glándula pineal, como la regulación de los ritmos circadianos, la neuroprotección y las respuestas antiinflamatorias. Por lo tanto, la melatonina producida por la glándula pineal es importante e insustituible en la supresión de la neuropatogénesis en los cerebros de la EA. En cuanto a las consecuencias anteriores, la disfunción de la glándula pineal en la neuropatología es una cuestión importante que debe investigarse en el cerebro de la EA.
La calcificación pineal es la deposición de calcio en la glándula pineal, que se ha informado durante mucho tiempo en los seres humanos . La aparición de la calcificación pineal depende de factores ambientales, como la exposición a la luz solar , y da lugar a la disminución de la producción de melatonina . La calcificación pineal se produce cuando se forman depósitos calcáreos en el tejido conectivo del estroma de la glándula pineal, y es similar a la calcificación observada en la comisura habenular y el plexo coroideo . A diferencia de los cálculos renales, el principal componente de la calcificación pineal es la hidroxiapatita , y la relación Ca/P molar en la calcificación pineal es similar a la encontrada en el esmalte y la dentina de los dientes . Los cambios morfológicos asociados con la calcificación pineal incluyen cambios en la producción de melatonina, debido a la disminución de la función en el parénquima de la glándula pineal, y resulta en la disminución del volumen pineal, la reducción de la producción de melatonina en los seres humanos , y los patrones de sueño alterados . Unos pocos estudios informaron de que la calcificación pineal y los quistes pineales desencadenan graves trastornos del sueño al perturbar la secreción de melatonina en la glándula pineal. En estudios clínicos, los pacientes con insomnio primario mostraron una reducción de los niveles de melatonina en plasma durante el día.
Considerando algunos estudios, la calcificación pineal contribuye a la reducción de la producción de melatonina en los seres humanos que está directamente asociada con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como la EA . Investigaciones anteriores demostraron que la reducción de los niveles de melatonina en el LCR y el suero conduce al agravamiento de la neuropatología de la EA . En la EA, se ha informado de la reducción del tamaño de la pineal, la disfunción de la glándula pineal y la calcificación de la pineal, y se han detectado niveles reducidos de melatonina en suero y orina. Un reciente estudio de tomografía computarizada observó claramente la calcificación pineal en pacientes con EA.
Respecto a estas observaciones, la disfunción pineal reduce la producción de melatonina y, en última instancia, contribuye a diversas neuropatologías de la EA (Fig. 1a). Sin embargo, los mecanismos detallados de la calcificación de la glándula pineal y de la disfunción de la glándula pineal en la EA no se conocen todavía en su totalidad. El mecanismo relacionado con la disfunción de la glándula pineal en la EA debe ser investigado para encontrar una solución terapéutica para curar las patologías de la EA, dado que la disfunción de la glándula pineal está fuertemente vinculada a las patologías de la EA.
El diagrama esquemático de la disfunción de la glándula pineal en la EA, el eje inmune-pineal y el papel de la melatonina en la neurogénesis. a La calcificación pineal y la reducción del volumen pineal causan la disfunción pineal, que se observan comúnmente en el cerebro de la EA. La disfunción pineal conduce a la reducción del nivel de melatonina, lo que posteriormente provoca un déficit de sueño. b Las células inmunitarias podrían regular la activación de NF-κB y promover la producción de melatonina en los pinealocitos a través de la señalización CREB-AANAT. c La disminución del nivel de melatonina conduce al deterioro de la neurogénesis en la EA, porque la reducción del nivel de melatonina contribuye a la reducción de la expresión de BDNF y GDNF, que son conocidos como potenciadores de la neurogénesis
Deterioro del eje inmune-pineal por disfunción de la glándula pineal y EA
La glándula pineal, como parte del órgano circunventricular, interactúa con diversas moléculas presentes en la sangre y el LCR . Los mediadores inflamatorios, como las citoquinas, regulan la función de la glándula pineal, conduciendo a la supresión (es decir, la secreción de citoquinas proinflamatorias) o a la potenciación (es decir, la secreción de glucocorticoides) de la síntesis de melatonina . La melatonina, derivada de la serotonina (5-HT), es sintetizada de forma rítmica por la glándula pineal. La melatonina actúa como antioxidante para proteger las células y ejerce funciones cronobióticas. Además, la melatonina es un importante eliminador de radicales libres que suprime las actividades oxidantes deletéreas y contribuye al control del estado redox de las células .
La síntesis extrapineal inducida de melatonina no contribuye a los ritmos diurnos pineales . La síntesis extrapineal de melatonina es responsable de la circulación de la melatonina endocrina y paracrina producida . Varios neurotransmisores, como el glutamato, la acetilcolina, el péptido intestinal vasoactivo, la sustancia P y el péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria, están asociados a la modulación central directa del proceso de síntesis de la melatonina. La melatonina sintetizada en el tracto gastrointestinal de forma no rítmica tiene un papel protector en la mucosa gástrica frente a condiciones de estrés .
Respecto a una investigación, el papel regulador de la melatonina contribuye la respuesta de defensa inmune . Además, se ha demostrado claramente que la síntesis de melatonina por parte de los tejidos extrapineales está relacionada con las respuestas de defensa, como la activación de las células polimorfonucleares y mononucleares en la sangre , el peritoneo y el calostro . Las células inmunocompetentes, como los fagocitos, se activan para producir melatonina ante los estímulos de las lesiones . Las células mononucleares y polimorfonucleares activadas sintetizan melatonina y, posteriormente, contribuyen al proceso de recuperación suprimiendo el estrés oxidativo y potenciando la actividad fagocítica de los macrófagos. En resumen, las células inmunitarias podrían producir melatonina en sangre y esta melatonina podría regular las respuestas inmunitarias contra la condición de estrés.
Las respuestas inmunitarias innatas requieren el reclutamiento de leucocitos en el lugar de la lesión. Además, el mantenimiento de los leucocitos circulantes y la terminación de la migración durante la resolución de la respuesta inmune es un proceso importante . La melatonina contribuye a la regulación de la migración de leucocitos a los lugares de la lesión . Por lo tanto, la melatonina es capaz de controlar las respuestas inmunitarias mediante la inhibición de la activación de la señalización inflamatoria y la regulación de la proliferación y activación de las células inmunitarias competentes. Un estudio reciente informó de que la melatonina sintetizada por los macrófagos y la microglía podría suprimir su actividad inmunitaria y aumentar su capacidad fagocítica, características asociadas a un fenotipo antiinflamatorio, el M2-like . Como se ha mencionado, la melatonina puede ser un importante mediador antiinflamatorio en las respuestas inflamatorias y en las acciones inmunitarias.
Además, la melatonina inhibe la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB) como factor de transcripción clave que media la respuesta inflamatoria . En el sistema nervioso central (SNC), el NF-κB está asociado a las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas, y es necesario para la supervivencia neuronal. El NF-κB modula el crecimiento de las neuritas, determina el destino de las células, la formación de circuitos y la homeostasis del tejido cerebral. En la glándula pineal, el NF-κB se transloca al núcleo de las células durante el día. La producción nocturna de melatonina está regulada por varias citoquinas que interfieren en la vía del NF-κB. La melatonina suprime la activación de NF-κB en macrófagos, células T y células neuronales.
Además, algunos estudios han demostrado que la melatonina desempeña un papel antiinflamatorio que está mediado por la inhibición de la translocación nuclear de NF-κB. La melatonina potencia la actividad fagocítica de las células mononucleares y la expresión de la interleucina 2 (IL-2) a través de los receptores de membrana MT1 y MT2 . Según un estudio, el promotor del gen que codifica la AANAT incluye secuencias κB . Un estudio actual demostró que el eje inmune-pineal orquesta el momento de la migración de los leucocitos y altera el fenotipo de los monocitos a través de la vía NF-κB . Se sabe que los mecanismos de síntesis de melatonina en la glándula pineal de la rata están relacionados con la activación de AANAT mediante la regulación de pCREB , y la activación de NF-κB . Hay algunas investigaciones que demuestran que el factor de transcripción NF-κB podría modular una fosforilación de CREB en el mecanismo celular . Según estas evidencias, la activación de NF-kB en los pinealocitos a través de las células inmunitarias en el cerebro de la EA da lugar a la activación del gen Aanat, lo que conduce a la producción de melatonina (Fig. 1b).
La melatonina reduce la rodadura y la adherencia de los leucocitos y neutrófilos a la capa endotelial, disminuyendo la permeabilidad vascular . Se sabe que la melatonina inhibe la activación de la óxido nítrico sintasa endotelial en los vasos sanguíneos y, posteriormente, reduce la inflamación vascular . La adherencia de los neutrófilos a las células endoteliales se correlaciona de forma inversa con la concentración de melatonina en sangre . Las células endoteliales disminuyen la expresión de moléculas de adhesión, como la molécula de adhesión de células endoteliales a las plaquetas-1 (PECAM-1) y la molécula de adhesión celular intercelular-1 (ICAM-1), cuando los niveles de melatonina aumentan por la noche. Un estudio demostró que la reducción de la expresión de las proteínas proinflamatorias y el aumento de las proteínas antiinflamatorias, como la CD180, en las células endoteliales se debía al aumento de la producción de melatonina por la noche . En cuanto al patrón cronobiótico, la melatonina también tiene propiedades antioxidantes y antiapoptóticas. Por lo tanto, la melatonina también podría controlar la homeostasis vascular relacionada con las respuestas inmunes.
La melatonina sintetizada tanto por la glándula pineal como por las glándulas extrapineales se coordinan entre sí para regular las moléculas inmunes, incluyendo los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs), los patrones moleculares asociados al peligro (DAMPs), el Aβ tóxico, las proteínas de choque térmico y los restos de tejido . Varios estudios describieron este proceso de comunicación bidireccional entre la glándula pineal y la respuesta inmune como «el eje inmune-pineal» .
En la EA, la disfunción pineal conduce a la disminución de la producción de melatonina , lo que sugiere que la producción de melatonina está positivamente relacionada con la promoción de la neuroprotección . Un estudio actual informó que se observó que Aβ interactúa con el receptor tipo peaje (TLR) en la glándula pineal de los pacientes con EA, y que la interacción posteriormente desencadena la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias, e inhibe la expresión de Aanat y la síntesis de melatonina a través de la vía NF-κB . El aumento de la citocina proinflamatoria factor de necrosis tumoral (TNF), causado por la reducción de la producción de melatonina, se considera un biomarcador de la progresión de la EA. En la EA, la calcificación de la glándula pineal conduce a la reducción de la excreción total de melatonina , y el déficit de melatonina resultante agrava la progresión de la EA.
En definitiva, la producción de melatonina en las células inmunes está orgánicamente ligada a la neuropatogénesis orgánica de la melatonina secretada por la glándula pineal. En resumen, la disfunción de la glándula pineal desencadena la reducción de la melatonina, y conduce a la agravación de la inflamación, la respuesta inmune anormal, y el deterioro de la homeostasis vascular, implicando en la neuropatología en la EA.
Alteración del sueño por disfunción de la glándula pineal y EA
Se ha informado de que el efecto del sueño en el ser humano es beneficioso en muchos aspectos, como la reparación de los tejidos, la mejora de la consolidación de la memoria y la preservación de la integridad neuroinmune-endocrina . El sueño es un fenómeno vital que generalmente se divide en dos fases, el sueño con movimientos oculares rápidos (REM) y el sueño sin movimientos oculares rápidos (no REM) . Se sabe que el sueño REM es importante para la función de la memoria, la neurogénesis y la regulación de la homeostasis de la barrera hematoencefálica , mientras que el sueño no REM se asocia con la liberación de diversas hormonas y se caracteriza por la disminución de la presión arterial .
Los trastornos del sueño se producen en el 25-66% de los pacientes con EA . Los estudios actuales demostraron que las alteraciones del sueño conducen al deterioro cognitivo , y aumentan el riesgo de EA por el aumento de la carga de Aβ . Investigaciones anteriores demostraron que el aumento de la inflamación en el cerebro con la privación crónica del sueño podría potenciar el riesgo de aparición de la enfermedad neurodegenerativa . Otros estudios demostraron que el agravamiento de la inflamación causado por las alteraciones del sueño desencadena el deterioro cognitivo y favorece la aparición de la EA . Además, la calidad del sueño de los pacientes con EA empeora con la progresión de la enfermedad. La asociación entre el declive cognitivo y el deterioro de la calidad del sueño se ha notificado en modelos de EA con una mayor deposición de Aβ . Un estudio de tomografía de emisión de positrones (PET) cerebral mencionó que el deterioro del sueño estaba relacionado con el aumento de la carga de Aβ en sujetos sanos . Además, varios estudios encontraron que una menor calidad del sueño se asoció con un aumento de la carga cerebral de Aβ en cerebros normales .
Varios estudios sugirieron que la disfunción del sueño empeora la patología de la EA y aumenta el riesgo de desarrollar demencia . Además, un estudio reciente demostró que la reducción de la captación de glucosa en el hipotálamo conduce a la disfunción del sueño y puede utilizarse como un biomarcador del LCR de la EA . Otro estudio informó de que el modelo de ratón transgénico de EA con proteína precursora amiloide/presenilina 1 (APP/PS1) mostraba anormalidades hipotalámicas significativas antes de la pérdida de memoria . En la EA, las alteraciones del sueño están relacionadas con cambios fisiológicos en el núcleo supraquiasmático (SCN) y la glándula pineal . Teniendo en cuenta los informes anteriores, la alteración del sueño se observa comúnmente en los pacientes con EA y se considera como el fuerte refuerzo relacionado con el agravamiento de las patologías de la EA.
Recientemente, se ha observado una reducción de la melatonina debido a un menor volumen de la glándula pineal en los cerebros de la EA, estableciendo la relación entre un menor volumen de la glándula pineal y el deterioro cognitivo en los pacientes con EA . Varios estudios sugirieron que la reducción del volumen pineal provoca insomnio, y se asocia significativamente con las alteraciones del sueño en la EA . Por lo tanto, la disfunción de la glándula pineal por un menor volumen de la misma contribuye directamente al déficit de sueño en los pacientes con EA. En conjunto, la disminución de la secreción de melatonina debido a la disfunción de la glándula pineal desencadena el insomnio, los trastornos del sueño y la mala calidad del sueño y, en última instancia, da lugar a la pérdida de memoria en la EA.
Deterioro de la neurogénesis por disfunción de la glándula pineal y EA
La plasticidad neuronal es una característica importante de la función cerebral, ya que la adaptación continua en condiciones cambiantes es esencial para preservar la homeostasis . La neurogénesis es un componente importante de la plasticidad en respuesta al daño del SNC y se produce en los lugares de la lesión cerebral . Las células madre neurales (NSC) son multipotentes y están presentes en la zona subventricular (SVZ) del cerebro anterior y en la zona subgranular (SGZ) del hipocampo. La neurogénesis en el hipocampo es importante para el mantenimiento y la recuperación de la función cognitiva , lo que sugiere que el circuito de las salidas del giro dentado del hipocampo a la CA3 dorsal, se asocia con la codificación del tiempo en los nuevos recuerdos .
El último estudio informó que la melatonina contribuye a la plasticidad estructural en los axones del giro dentado del hipocampo . A juzgar por algunos estudios, la melatonina induce la proliferación y la supervivencia de las NSC en el cerebro medio y el hipocampo . Un par de estudios también informaron de que la melatonina promueve la neurogénesis en el hipocampo de ratones C57BL/6 . También se asumió que el efecto de la melatonina sobre las NSC estaba mediado por factores neurotróficos, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de las células gliales (GDNF) . En resumen, la melatonina tiene un efecto cardinal en la mejora de la neurogénesis y la plasticidad sináptica (Fig. 1c).
Investigaciones recientes demostraron que el tálamo, incluyendo la glándula pineal, ha surgido como un sitio de acogida para dicho nicho neurogénico . Varios estudios informan de que el hipotálamo tiene la capacidad de neurogénesis . Los últimos estudios sugieren que la proliferación de NSC y la neurogénesis en el tálamo aumentan cuando disminuye la duración del día . Se ha descubierto que la neurogénesis hipotalámica se activa más en función de la duración del día, y que la neurogénesis está relacionada con la luz del día y la secreción de melatonina. La proliferación de NSC en la SVZ era independiente de las estaciones y se demostró que estaba influenciada por la reducción de la secreción de melatonina a través de la pinealectomía en modelos animales de EA.
En los cerebros de EA, la neurogénesis en las áreas del hipocampo está atenuada en comparación con los cerebros normales . Se observó una disminución de la neurogénesis y la pérdida neuronal en las áreas del hipocampo y la corteza de los ratones con EA , y se ha informado de la correlación positiva entre la pérdida de memoria y el nivel de neurogénesis en la EA . Además, el deterioro de la neurogénesis en la circunvolución dentada de los ratones con EA se ha notificado por la disminución del número de células positivas a la doble cortinilla, un nuevo marcador neuronal. La neurogénesis se ve afectada por la reducción de la secreción de melatonina en la EA. Por lo tanto, la disfunción de la glándula pineal está relacionada con el deterioro de la neurogénesis, lo que lleva a la pérdida de memoria en el cerebro de la EA.
En definitiva, la disfunción de la glándula pineal, que reduce la secreción de melatonina, puede ser uno de los factores cruciales que causan el deterioro de la neurogénesis en la EA. Encontrar la forma de mejorar la disfunción pineal puede ser la clave para evitar el deterioro de la neurogénesis en el cerebro de la EA.