La apatía se define como una disminución de la motivación que no es atribuible a una disminución del nivel de conciencia, a un deterioro cognitivo o a una angustia emocional.1 La depresión implica una angustia emocional considerable, evidenciada por el llanto, la tristeza, la ansiedad, la agitación, el insomnio, la anorexia, los sentimientos de inutilidad y desesperanza, y los pensamientos recurrentes de muerte.2 La nomenclatura diagnóstica tradicional y las medidas de la depresión, incluyendo el DSM-IV2 y la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton (Ham-D),3 tratan la apatía como un aspecto de la depresión, pero puede ser un constructo clínico discriminable que requiere un enfoque diferente del tratamiento en algunos pacientes.4-7
Marin et al.7 evaluaron a pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA), ictus y depresión mayor utilizando la Escala de Evaluación de la Apatía8 y la Ham-D. Encontraron que la relación entre la apatía y la depresión variaba entre los grupos de diagnóstico. La apatía y la depresión estaban significativamente correlacionadas dentro de los grupos, aunque los niveles absolutos de apatía y depresión variaban considerablemente. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer presentaban con frecuencia altas puntuaciones de apatía y bajas de depresión, mientras que los pacientes con ictus en el hemisferio izquierdo o depresión mayor presentaban con frecuencia altas puntuaciones de depresión con bajas de apatía. Los pacientes con ictus en el hemisferio derecho componían el único grupo que tenía niveles iguales de los dos síntomas, y era el único grupo en el que la apatía y la depresión no estaban correlacionadas. Los autores sugirieron que la apatía y la depresión son síndromes neuropsiquiátricos clínicamente distintos.
Los trastornos neurodegenerativos facilitan el estudio de la apatía y la depresión porque producen una patología cerebral demostrable y se asocian con frecuencia a síntomas neuropsiquiátricos.5,9-13 El Inventario Neuropsiquiátrico (NPI)14 se diseñó para evaluar los síntomas neuropsiquiátricos en las enfermedades con demencia e incluye subescalas separadas para la apatía y la depresión. En dos estudios anteriores, descubrimos que los pacientes con demencia frontotemporal (FTD) y parálisis supranuclear progresiva (PSP) podían ser discriminados de los pacientes con EA por su apatía más severa y su depresión relativamente menor.9,11 Nuestra hipótesis es que la apatía o la falta de emoción pueden ser diferentes de la depresión y especulamos que los dos síntomas pueden ser producidos por diferentes sustratos neuroanatómicos o neuroquímicos y se manifestarían de forma diferencial en una variedad de trastornos neurológicos.
METODOS
Sujetos
Un total de 154 pacientes fueron atendidos en cuatro centros académicos. La participación en el estudio requirió el consentimiento informado tanto del paciente como del cuidador.
Treinta pacientes con EA y 28 con FTD se presentaron en una clínica de demencia de la Universidad de California en Los Ángeles, la Universidad de California en Los Ángeles-Centro Médico del Puerto o el Centro Médico de Asuntos de Veteranos del Oeste de Los Ángeles. Los 30 pacientes con EA y 22 de los pacientes con FTD han sido descritos previamente.9 La EA probable se diagnosticó sobre la base de los criterios establecidos por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke y la Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-ADRDA).15 La demencia frontotemporal se diagnosticó sobre la base de los criterios desarrollados por los grupos de Lund y Manchester.16
Cuarenta pacientes con enfermedad de Parkinson (EP) fueron remitidos a una clínica de trastornos del movimiento en la Universidad de California en Los Ángeles para una cirugía de palidotomía debido al síndrome on-off, temblor intratable o bradicinesia con dosis máximas de medicamentos contra la EP. Los pacientes fueron seleccionados por dos neurólogos y un neurocirujano. Los criterios de inclusión incluían una historia indicativa de EP idiopática, incluyendo dos de los cuatro signos cardinales (temblor en reposo, rigidez, acinesia/bradiquinesia y alteración de la marcha/inestabilidad postural) y una historia clara de respuesta a la levodopa.
Veintidós pacientes con PSP fueron atendidos en una clínica ambulatoria del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS, por sus siglas en inglés) y han sido descritos previamente.11 Todos los pacientes con PSP cumplían los criterios de Blin para una probable PSP.17,18
Treinta y cuatro pacientes con enfermedad de Huntington (EH) se presentaron en una clínica especializada de la Universidad de California, San Diego, y todos tenían el típico trastorno de movimiento coreiforme además de al menos un familiar de primer grado que también tenía EH.
Se examinó a los pacientes para detectar enfermedades mentales crónicas, traumatismos craneales, enfermedades cerebrovasculares, trastornos extrapiramidales distintos de los descritos, deficiencia de vitaminas, hipotiroidismo, sífilis y otras condiciones médicas. No todos los pacientes con EH, PSP y EP tenían suficiente deterioro de la memoria como para cumplir con los criterios del DSM-IV para la demencia; sin embargo, todos tenían enfermedades cerebrales degenerativas según sus diagnósticos clínicos. Nuestro enfoque principal no fue el nivel de demencia, sino la relación de la apatía y la depresión. Los análisis secundarios examinaron la relación de estos síntomas con el deterioro cognitivo.
Evaluación
Los datos conductuales se recogieron durante las entrevistas a los cuidadores utilizando el NPI. Este instrumento evalúa 10 comportamientos que se producen en las enfermedades de demencia, incluyendo delirios, alucinaciones, agitación, depresión, ansiedad, euforia, apatía, desinhibición, irritabilidad y comportamientos motores aberrantes (incluyendo el paso, el rebuscamiento y las compulsiones). Una calificación de frecuencia (1-4) multiplicada por una calificación de gravedad (1-3) produce una puntuación de subescala para cada comportamiento, y la suma de las puntuaciones de subescala produce la puntuación total del NPI. También se utilizó otro enfoque de análisis en el que se asignó 0 a la ausencia media y 1 o más a la presencia media del síntoma. Se ha demostrado que el NPI es válido cuando se compara con una variedad de otros enfoques de diagnóstico y que tiene una alta fiabilidad entre los evaluadores y en las pruebas.14 Se utilizó una cinta de vídeo de entrenamiento y preguntas con guión para garantizar la fiabilidad entre sitios.
La subescala de apatía incluye ítems como mostrar pérdida de interés, carecer de motivación, ser menos espontáneo, menos afectuoso, menos entusiasta, carecer de emociones y no preocuparse por hacer cosas nuevas. La subescala de depresión incluye ítems como triste, deprimido, lloroso, con el ánimo bajo, sintiéndose fracasado, sin esperanza en el futuro, sintiéndose una carga y deseando la muerte. La subescala de depresión no tiene ítems relacionados con la apatía y se ha demostrado que se correlaciona fuertemente con la escala de depresión de Hamilton.14 La subescala de apatía no tiene ítems relacionados con la tristeza.
La función cognitiva se evaluó con el Mini-Mental State Examination (MMSE).19 Una puntuación perfecta en el MMSE es 30, y las puntuaciones decrecientes indican un deterioro cognitivo más grave. El NPI y el MMSE se administraron generalmente el mismo día.
Análisis de datos
Las dos cuestiones centrales del estudio fueron 1) cómo se relacionaban estos dos síntomas entre sí y 2) si su relación era o no consistente en los diferentes síndromes de demencia. Se determinaron las correlaciones de Spearman para las 10 puntuaciones de la subescala del NPI y la puntuación total del MMSE. Se generó una matriz separada para cada uno de los cinco grupos de demencia y para el grupo total combinado. Se utilizó un análisis de varianza (ANOVA) de una vía de Kruskal-Wallis sobre las puntuaciones medias de las subescalas para determinar las diferencias de grupo en la gravedad de la depresión y la apatía. Los análisis son exploratorios, y se aceptó un nivel de significación de 0,5 como significativo.
RESULTADOS
Las características clínicas de los 154 pacientes se presentan en la Tabla 1. Había casi el mismo número de hombres y mujeres en los grupos de FTD y HD, pero había más mujeres en el grupo de EA y más hombres en los grupos de EP y PSP. El grupo de EA tenía una media de 10 años más que los grupos de FTD, EP y PSP y 30 años más que el grupo de EH. Las puntuaciones de MMSE fueron similares en la EA y la FTD, y estos dos grupos tenían puntuaciones de MMSE 10 puntos más bajas que los grupos de EP, EH y PSP.
La gravedad de la apatía y la depresión difería significativamente entre los grupos (Tabla 1). Se utilizó un ANOVA de una vía de Kruskal-Wallis para comparar las puntuaciones medias de la subescala NPI entre los grupos. Se encontraron diferencias significativas entre los cuatro grupos, siendo los pacientes con EP y EH los que presentaban la apatía menos severa y la depresión más severa (Figura 1).
La frecuencia de la apatía y la depresión y la relación entre ambos síntomas variaba entre los grupos de diagnóstico. Un gran número de pacientes con EA e incluso más pacientes con FTD y PSP tenían apatía sin depresión, mientras que muchos pacientes con EP y EH tenían depresión sin apatía. Todos los grupos diagnósticos tenían más pacientes con uno u otro síntoma que con ambos. La disparidad entre la apatía y la depresión fue particularmente dramática en los pacientes con EP y PSP. Pocos pacientes con EP tenían apatía sola (n=2; 5%) en comparación con el número que tenía depresión sola (11; 28%) o depresión más apatía (11; 28%), y pocos pacientes con PSP tenían depresión, pero tenían una alta frecuencia de apatía. De 22 pacientes con PSP, 17 (77%) tenían sólo apatía,11 1 tenía depresión, y 3 tenían depresión más apatía (Tabla 1).
La apatía no se correlacionó con la depresión en la muestra combinada de pacientes con demencia (r=-0,11, P=0,18). Hubo una correlación negativa no significativa en los grupos de FTD (r=-0,23, P=0,23) y HD (r=-0,15, P=0,40), y hubo una correlación positiva no significativa en el grupo de EA (r=0,26, P=0,16). El grupo de EP fue el único grupo de demencia que mostró una correlación significativa entre los dos síntomas (r=0,34, P=0,03; Tabla 2). Por lo tanto, el patrón de correlación entre la apatía y la depresión difería entre los grupos de diagnóstico, y la presencia de uno no predecía la presencia del otro.
El NPI mide ocho síntomas neuropsiquiátricos además de la apatía y la depresión. Algunos de estos síntomas se correlacionaron con la apatía y otros, diferentes, con la depresión. En la muestra total, la apatía se correlacionó con la desinhibición y el comportamiento motor aberrante, y la depresión se correlacionó con la ansiedad, la agitación, la irritabilidad y las alucinaciones (Tabla 2).
La apatía se correlacionó con una menor función cognitiva medida por el MMSE en la muestra total (r= -0,40, P<0.0001), en el grupo de ETC (r= -0,38, P<0,05), y en el grupo de EH (r= -0,35, P<0,05). Los grupos de EA y EP tenían una tendencia hacia una menor función cognitiva con el aumento de la apatía, y el grupo de PSP no tenía ninguna correlación entre la apatía y la función cognitiva. La apatía no se correlacionó con el avance de la edad.
La depresión no tuvo una correlación significativa con las puntuaciones del MMSE en la muestra combinada. En la EA y la EP, hubo tendencias no significativas hacia una relación entre la depresión y una menor función cognitiva. Los pacientes con FTD y EH mostraron tendencias no significativas hacia la relación entre la severidad de la depresión y una mejor función cognitiva, y había muy pocos pacientes de PSP con depresión para apoyar un análisis significativo.
DISCUSIÓN
La apatía es altamente prevalente en las enfermedades neurodegenerativas,5,9-13 y este estudio apoya y amplía los hallazgos de los pocos estudios previos que abordan el tema de la apatía y la depresión como fenómenos clínicos independientes.5,7,11,20 A diferencia del Ham-D utilizado en muchos estudios anteriores, la subescala de depresión del NPI no incluye ítems relacionados con la apatía, y la subescala de apatía no tiene preguntas relacionadas con la depresión. No encontramos ninguna correlación entre la apatía y la depresión en 154 pacientes con cinco trastornos neurodegenerativos. Además, los dos síntomas se asociaron con otros síntomas neuropsiquiátricos de forma diferente. La apatía se asoció con la desinhibición y el comportamiento motor aberrante; la depresión se asoció con la ansiedad, la agitación, la irritabilidad y las alucinaciones. La apatía y la desinhibición pueden parecer comportamientos mutuamente excluyentes, pero ambos están mediados por los sistemas del lóbulo frontal y con frecuencia se observan juntos, especialmente en pacientes con FTD. Además, las conductas problemáticas que conducen a dificultades de manejo o a la reducción de la capacidad funcional pueden estar relacionadas principalmente con la disfunción del lóbulo frontal, y estudios anteriores han encontrado que la apatía está asociada con estos síntomas.21,22
En este estudio y en otros anteriores, la apatía se correlacionó significativamente con un mayor deterioro cognitivo (medido por el MMSE) en la EA y la EP,5,13,20,23 pero no en la PSP11 o la EH.22 La relación entre la depresión y la función cognitiva en la demencia es controvertida. Algunos estudios han encontrado una asociación entre la depresión y un deterioro cognitivo más severo,24 pero otros no.25 No encontramos ninguna relación consistente entre la depresión y la cognición en la muestra total o en enfermedades individuales. Sin embargo, el MMSE no evalúa adecuadamente la función del lóbulo frontal, que suele estar deteriorada en muchos trastornos de demencia, y no proporciona una medida válida de esta parte del deterioro cognitivo.
La relación entre la apatía y la depresión parece ser específica de la enfermedad. La EA, la FTD y la PSP tenían una apatía más prevalente y grave, mientras que la EP y la EH tenían una depresión más prevalente y grave. Los pacientes de la PSP mostraron la apatía más frecuente y severa y la menor depresión. Un estudio anterior que utilizó diferentes medidas de apatía y gravedad de la enfermedad encontró que los pacientes con EH tenían una apatía más severa que los pacientes con EA.22
La localización anatómica de la disfunción regional asociada a la apatía y la depresión parece coincidir considerablemente. Se ha informado que la depresión es más frecuente cuando las lesiones focales son anteriores y del lado izquierdo.26 Este hallazgo es similar pero no idéntico a los hallazgos de los estudios metabólicos en pacientes más jóvenes que muestran que la depresión mayor está asociada con el hipometabolismo frontal, y especialmente el frontal izquierdo.27 La enfermedad de Parkinson con depresión está asociada con la reducción del metabolismo de la glucosa en la corteza frontal inferior28 y prefrontal medial.29 Las áreas paralímbicas como la corteza prefrontal orbital-inferior y la corteza temporal también han sido implicadas en la depresión en pacientes con EH.30 La apatía es el resultado del daño en las áreas prefrontal medial, cingulada anterior y paralímbica temporal anterior, especialmente la amígdala y las estructuras subcorticales relacionadas.31-33 La apatía en pacientes con EA se ha correlacionado con la hipoperfusión frontotemporal en un estudio23 y con la hipoperfusión temporoparietal derecha en otro.21 La apatía también puede producirse con accidentes cerebrovasculares que afectan a la extremidad posterior de la cápsula interna.20 La apatía ha sido objeto de investigación recientemente, y puede haber varias formas de apatía mediadas por una red de estructuras relacionadas. Los correlatos anatómicos de la apatía requieren más investigación, pero las observaciones aquí realizadas sugieren que las regiones frontales implicadas en la FTD y las estructuras diencefálicas afectadas en la PSP son particularmente relevantes.
Algunas de las coincidencias reportadas entre la depresión y la apatía pueden deberse al uso de instrumentos de depresión que contienen ítems de apatía. Otra posible explicación es que circuitos similares podrían estar implicados en ambos síntomas pero podrían diferir en el grado de implicación de los neurotransmisores entre los diferentes trastornos. Los agentes serotoninérgicos suelen aliviar la depresión pero pueden aumentar la apatía, mientras que los agentes dopaminérgicos pueden aliviar la apatía34,35 pero son ineficaces como antidepresivos; en las enfermedades deficientes en acetilcolina, como la EA, un agente colinomimético puede ser útil para reducir la apatía, pero no afecta al estado de ánimo.36 Una posible explicación de las respuestas terapéuticas diferenciales de la depresión y la apatía es que la depresión se produce cuando un desequilibrio en la función de los neurotransmisores paralímbicos da lugar a una emoción negativa excesiva, mientras que la apatía se produce cuando la corteza está funcionalmente desconectada de la entrada paralímbica relevante.
Hay que reconocer las limitaciones y los puntos fuertes de este estudio. En primer lugar, la evaluación de la conducta fue un objetivo primordial en la recopilación de estos datos, pero las hipótesis específicas que se presentan aquí no se plantearon de forma prospectiva y los análisis son post hoc. En segundo lugar, la depresión y la apatía son experiencias humanas subjetivas, y las estrategias de los informantes de los cuidadores empleadas por el NPI pueden no ser del todo precisas -aunque hay evidencia que sugiere que los cuidadores son capaces de proporcionar calificaciones válidas de la depresión y la apatía.8,37 En tercer lugar, los pacientes con EP, EH y PSP tenían significativamente menos deterioro cognitivo, lo que podría explicar algunas de las diferencias que describimos como específicas de la enfermedad. En cuarto lugar, los medicamentos psicotrópicos pueden causar apatía y depresión, y no podemos asegurar que algunos de nuestros pacientes no los estuvieran tomando; sin embargo, estas evaluaciones se hicieron generalmente en la visita inicial antes del tratamiento farmacológico. Por último, no disponemos de datos de autopsias para confirmar nuestra precisión diagnóstica.
El estudio se ve reforzado por la presencia de un gran grupo de pacientes con trastornos neurodegenerativos y una amplia variación en la expresión clínica y patológica de sus enfermedades, lo que nos permite sacar conclusiones sobre la relación entre la apatía y la depresión en presencia de vías neuronales diferencialmente deterioradas. Además, el uso de un instrumento fiable y válido que separa los dos constructos permite una comparación significativa.
Concluimos que la apatía es común en las enfermedades neurodegenerativas y es separable de la depresión. Puede ser tratable con medicamentos dopaminérgicos o colinérgicos, y su presencia debe buscarse durante el curso rutinario de una evaluación neuropsiquiátrica. La apatía no debe atribuirse a la depresión, y el diagnóstico de depresión debe basarse en los síntomas de tristeza y en los sentimientos de impotencia, desesperanza e inutilidad.
Reconocimientos
Este proyecto fue apoyado por una beca de neurociencia del Departamento de Asuntos de Veteranos, una beca del Centro de la Enfermedad de Alzheimer del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (AG10123), y el Fondo de Investigación Sidell-Kagan.
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