Terapia antiplaquetaria: Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa

Generalidades

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa-generalidades

El receptor de la glucoproteína (GP) IIb/IIIa es una integrina que media en la última vía común de agregación plaquetaria. En particular, el receptor GP IIb/IIIa es un heterodímero formado por las subunidades alfa IIb y beta3.

Al competir con el fibrinógeno y el factor de von Willebrand (vWF) por la unión de la GP IIb/IIIa, los antagonistas de la GP IIb/IIIa interfieren con la reticulación plaquetaria y la formación de trombos derivados de las plaquetas. Por lo tanto, los agentes que bloquean el receptor de la GP IIb/IIIa son inhibidores plaquetarios muy potentes.

Se han realizado numerosos ensayos clínicos para definir el uso óptimo de los inhibidores de la GP IIb/IIIa. En la actualidad, los inhibidores de la GP IIb/IIIa están indicados principalmente para los pacientes que se someten a intervenciones coronarias percutáneas (ICP) en el contexto del síndrome coronario agudo (SCA).

De hecho, los ensayos clínicos han demostrado un beneficio limitado de los inhibidores de la GP IIb/IIIa en pacientes con SCA tratados médicamente o en el contexto de pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) estable sometidos a ICP. Además, los datos de los ensayos clínicos recientes no han mostrado ningún beneficio con el uso rutinario de los inhibidores de la GP IIb/IIIa en comparación con los ad hoc en pacientes con SCA sometidos a ICP.

Además, los ensayos clínicos no han mostrado en su mayor parte ningún beneficio del uso de los inhibidores de la GP IIb/IIIa en el entorno de la ICP primaria facilitada y, por lo tanto, no se recomienda en general su tratamiento previo en pacientes con IAMCEST. La falta de beneficio, incluido el aumento de la mortalidad, en pacientes con SCA o sometidos a ICP mostrada por los inhibidores de la GP IIb/IIIa orales detuvo sus investigaciones y, por tanto, sólo se dispone de formas parenterales para uso clínico.

Hay tres antagonistas de la GP IIb/IIIa parenterales aprobados para uso clínico: abciximab, eptifibatida y tirofibán. Eptifibatida y tirofibán, también conocidos como «agentes de molécula pequeña», no inducen una respuesta inmunitaria y tienen menor afinidad por el receptor de la GP IIb/IIIa que abciximab.

Diferencias entre los fármacos de la clase

Abciximab es un anticuerpo monoclonal quimérico de gran tamaño con una alta afinidad de unión que da lugar a un efecto farmacológico prolongado. En concreto, se trata de un anticuerpo monoclonal que es un fragmento Fab (de unión al antígeno) de una reconstrucción genética quimérica humano-ratón de 7E3.

El sitio de unión específico de abciximab es la subunidad beta3. Su semivida plasmática es bifásica, con una semivida inicial de menos de 10 minutos y una semivida de segunda fase de aproximadamente 30 minutos.

Sin embargo, debido a su alta afinidad por el receptor GP IIb/IIIa, tiene una semivida biológica de 12 a 24 horas, y debido a su lenta eliminación del organismo, tiene una semivida funcional de hasta 7 días. Cabe destacar que el abciximab asociado a las plaquetas puede detectarse durante más de 14 días tras la interrupción del tratamiento.

El eptifibatide es un heptapéptido reversible y altamente selectivo, que tiene un inicio rápido y una vida media plasmática corta de 2 a 2,5 horas. Tras la interrupción de la infusión, la recuperación de la agregación plaquetaria se produce en 4 horas.

Tirofiban es un inhibidor no peptídico derivado de la tirosina y es altamente específico para el receptor GP IIb/IIIa. Tirofiban tiene un inicio de acción rápido y una duración corta, con una semivida plasmática de aproximadamente 2 horas. Al igual que eptifibatida, tirofibán presenta una recuperación significativa de la agregación plaquetaria en las 4 horas siguientes a la finalización de la infusión.

Administración

• Abciximab: 0,25 mg/kg IV; 0,125 µg/kg/min IV durante 12 horas (máximo 10 µg/min).

• Eptifibatida: 180 µg/kg IV en bolo; 2 µg/kg/min durante 18 a 24 horas.

• Tirofibán: 0,4 µg/kg IV en bolo; 0,1µg/kg/min durante 18 a 24 horas.

La vía de administración aprobada es la intravenosa, aunque en la práctica clínica el bolo de estos agentes se administra frecuentemente por vía intracoronaria. No existen estudios que respalden la superioridad de la vía de administración intracoronaria frente a la intravenosa, aunque la experiencia anecdótica muestra que la administración intracoronaria puede repercutir en la resolución del trombo en pacientes con una carga trombótica elevada.

Mientras que no se requieren ajustes renales para abciximab, eptifibatida y tirofibán se excretan por vía renal y, por tanto, requieren ajustes de dosis en pacientes con disfunción renal (eptifibatida 1 µg/kg/min si el aclaramiento de creatinina es inferior a 50 ml/min; tirofibán reducción de la dosis en un 50% si el aclaramiento de creatinina es inferior a 30 ml/min).

Indicciones y contraindicaciones

Los inhibidores de la GP IIb/IIIa han demostrado ser beneficiosos en el entorno de los pacientes con SCA sometidos a ICP. Entre los pacientes con angina inestable (AI)/infarto de miocardio sin elevación del ST (IMSEST) sometidos a ICP, las directrices aconsejan que los pacientes de alto riesgo, especialmente con biomarcadores cardíacos positivos, reciban un antagonista de la GP IIb/IIIa. Los agentes de molécula pequeña, eptifibatida y tirofiban, pueden iniciarse 1 o 2 días antes y continuarse durante el procedimiento, mientras que el abciximab suele recomendarse sólo en el contexto de la ICP.

Sin embargo, los datos de ensayos clínicos recientes no han podido mostrar ningún beneficio con el uso rutinario de la corriente ascendente en comparación con la inhibición ad hoc de la GP IIb/IIIa en pacientes con SCA sometidos a ICP, y por lo tanto esta estrategia ya no se recomienda. Los inhibidores de la GP IIb/IIIa no deben utilizarse en pacientes con una hemorragia activa o con alto riesgo de hemorragia.

También deben utilizarse con precaución en los ancianos y en los pacientes con enfermedad renal crónica, y deben realizarse ajustes de la dosis en función de la función renal para evitar la sobredosificación y reducir el riesgo de hemorragia. Las directrices del SCA y la ICP para el uso de los inhibidores del receptor de la GP IIb/IIIa se resumen en la tabla 1.

Tabla 1.n

Efectos indeseables

El principal efecto adverso de los antagonistas del receptor de la GP IIb/IIIa es la hemorragia. El riesgo de complicaciones hemorrágicas ha limitado el uso de los antagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa, que ahora se reservan para entornos de alto riesgo trombótico.

Las complicaciones hemorrágicas con los antagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa aumentan en los pacientes de edad avanzada y en aquellos con enfermedad renal crónica. Esto se ha atribuido con frecuencia a la sobredosificación, lo que subraya la necesidad de ajustar la dosis en estos entornos.

Además, el ajuste de la dosis de heparina (50 a 70 UI/kg) es fundamental para reducir las complicaciones hemorrágicas en los pacientes tratados con antagonistas de los receptores GP IIb/IIIa sometidos a ICP. La trombocitopenia es también un efecto secundario no deseado de los antagonistas de los receptores de la GP IIb/IIIa, en particular el abciximab.

Aunque la incidencia global es relativamente baja, los efectos pueden ser potencialmente mortales. La trombocitopenia con abciximab (definida por un recuento de plaquetas <100.000/L) se produce en el 2,5% al 6% de los pacientes, y la trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <50.000/L) se produce en el 0.4% a 1,6% de los pacientes en los ensayos clínicos notificados.

Esta complicación es menos frecuente con eptifibatida y tirofibán. En los casos de trombocitopenia grave, el cese inmediato de la terapia es el principal enfoque. La trombocitopenia en pacientes sometidos a ICP se asocia con más eventos isquémicos, complicaciones hemorrágicas y transfusiones.

El recuento de plaquetas suele caer a las pocas horas de la administración de GP IIb/IIIa. La readministración de abciximab, pero no de eptifibatida y tirofibán, se asocia a un riesgo ligeramente mayor de trombocitopenia, por lo que su uso debe evitarse o cambiarse por otras moléculas pequeñas.

El tratamiento con inhibidores de la GP IIb/IIIa también puede causar pseudotrombocitopenia, que se produce como resultado de la aglutinación artificial de plaquetas in vitro, con una incidencia tan alta como el 2,1% con el uso de abciximab. Puede ser necesario un frotis para examinar directamente la presencia de plaquetas aglutinadas para un diagnóstico preciso.

Enfoques alternativos

Un gran número de estudios han examinado estrategias para minimizar el riesgo de hemorragia sin afectar a los resultados isquémicos. Entre ellas, la bivalirudina ha demostrado tener una eficacia similar con una reducción de la hemorragia. Los detalles se describen en el capítulo Terapia anticoagulante.