Glutamat ist ein wichtiger Neurotransmitter, der in über 90 % aller Synapsen im Gehirn vorkommt. Es ist ein natürlich vorkommendes Molekül, das Nervenzellen verwenden, um Signale an andere Zellen im zentralen Nervensystem zu senden. Glutamat spielt eine wesentliche Rolle für die normale Funktion des Gehirns und sein Spiegel muss streng reguliert werden. Abnormalitäten in der Glutamatfunktion können die Gesundheit und die Kommunikation der Nerven stören und in extremen Fällen zum Absterben der Nervenzellen führen. Dysfunktion und Absterben von Nervenzellen führen zu verheerenden Krankheiten wie Ataxie, ALS, GAD und anderen neurologischen und neuropsychiatrischen Störungen. Die Glutamat-Clearance ist notwendig für die korrekte synaptische Aktivität und um neuronale Schäden durch übermäßige Aktivierung von Glutamatrezeptoren zu verhindern. Exzitatorische Aminosäuretransporter (EAATs) regulieren die Glutamat-Clearance und sind für den größten Teil der Glutamataufnahme im Gehirn verantwortlich. Die Modulation von Glutamat hat auch das Potenzial, neuroprotektiv zu wirken und die Freisetzung neurotropher Faktoren zu erhöhen, einschließlich des Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Dies sind körpereigene Moleküle, die das Überleben bestehender Neuronen unterstützen und das Wachstum und die Differenzierung neuer Neuronen und Synapsen fördern.
Glutamat muss streng reguliert werden, sobald es von einem präsynaptischen Neuron freigesetzt wird, und wirkt als signalisierender Neurotransmitter, um das postsynaptische Neuron über die Stimulierung von Glutamatrezeptoren (z. B., NMDA-, AMPA- oder Kainat-Rezeptoren). Gliazellen, die die synaptische Verbindung umgeben, sind hauptsächlich für die Ausscheidung von Glutamat durch Transporter, die EAATs, verantwortlich. Es gibt fünf verschiedene Typen von Glutamattransportern. (1) Wie in der grün gefärbten, mit „1“ markierten Gliazelle auf der rechten Seite der Abbildung dargestellt, erhöhen BHV-0223 und Troriluzol die Aktivität der EAATs, um die Clearance von Glutamat zu erhöhen und die Glutamatfreisetzung aus dem präsynaptischen Neuron zu verringern. Troriluzol und BHV-0223 hemmen auch präsynaptische Ionenkanäle, die die Freisetzung von Glutamat aus präsynaptischen Neuronen hemmen können. (2) Wie im lila gefärbten postsynaptischen Neuron unten in der Abbildung mit „2“ markiert, blockiert BHV-5000 die Glutamat-Signalisierung, die durch postsynaptische NMDA-Rezeptoren vermittelt wird. Die Modulierung von Glutamat hat auch das Potenzial, neuroprotektiv zu sein und die Freisetzung neurotropher Faktoren zu erhöhen, einschließlich des Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF), der körpereigene Moleküle sind, die das Überleben bestehender Neuronen unterstützen und das Wachstum und die Differenzierung neuer Neuronen und Synapsen fördern.
