Modafinil
Modafinil (2-acetamide) è un composto chimicamente unico (vedi Fig. 38-1). È stato sviluppato in Francia ed è disponibile in Europa dal 1986. Il modafinil è stato recentemente approvato negli Stati Uniti per il trattamento della narcolessia, dell’ipersonnia essenziale e del disturbo da lavoro a turni, e per il trattamento della sonnolenza residua in pazienti trattati con la sindrome dell’apnea del sonno. Il modafinil è un metabolita primario dell’adrafinil, un composto che promuove la vigilanza sviluppato in Francia negli anni ’70. Il modafinil non ha il gruppo idrossi amidico terminale dell’adrafinil (vedi Fig. 38-1) ed è meglio tollerato.
Il modafinil è rapidamente assorbito ma lentamente eliminato. Ha un legame proteico abbastanza alto e un Vd di 0,8 L/kg. La sua emivita è da 11 a 14 ore. Fino al 60% del modafinil viene convertito in acido modafinil e solfone modafinil, entrambi i quali sono metaboliti inattivi. Il metabolismo avviene principalmente attraverso il CYP3A4/5, ma il composto è stato anche segnalato per indurre il CYP2C19 in vitro.63 Modafinil è disponibile come una miscela racemica di due isomeri attivi. Il profilo di eliminazione dei due isomeri è invertito nei ratti rispetto agli esseri umani. Negli esseri umani, l’isomero d viene eliminato tre volte più velocemente dell’isomero l, e le donne eliminano il modafinil più velocemente degli uomini.64 I due isomeri possono anche avere proprietà farmacodinamiche leggermente diverse, e l’isomero ad azione più lunga è attualmente in fase di sviluppo.
Modafinil è uno dei pochi composti che sono stati sviluppati specificamente per il trattamento della narcolessia. I primi studi clinici in Francia e Canada hanno dimostrato che 100-300 mg di modafinil sono efficaci nel migliorare la sonnolenza diurna nella narcolessia e nell’ipersonnia senza interferire con il sonno notturno, ma ha un’efficacia limitata sulla cataplessia e altri sintomi del sonno REM anomalo.656667 Esperimenti farmacologici nella narcolessia canina hanno anche dimostrato che il modafinil non ha effetti sulla cataplessia, anche se aumenta significativamente il tempo trascorso in veglia.68 Un recente studio in doppio cieco in 18 centri negli Stati Uniti su 283 soggetti narcolettici ha rivelato che 200 mg e 400 mg di modafinil hanno ridotto significativamente l’EDS e migliorato le condizioni cliniche generali dei pazienti. Il modafinil è ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti riportati sono mal di testa e nausea.69
Diversi fattori rendono il modafinil un’alternativa attraente agli stimolanti simili alle anfetamine. In primo luogo, gli studi sugli animali suggeriscono che il composto non influisce sulla pressione sanguigna quanto le anfetamine.70 La somministrazione di modafinil è solo raramente associata a pressione alta e tachicardia, generalmente a dosi elevate (>800 mg/giorno).71 Questo suggerisce che il modafinil potrebbe essere utile per i pazienti con problemi cardiaci o pressione alta. In secondo luogo, i dati ottenuti fino ad oggi suggeriscono che la tolleranza e la dipendenza sono limitate con questo composto,6572 anche se un recente studio sugli animali ha suggerito effetti di stimolo discriminativo e di rinforzo simili alla cocaina del modafinil nei ratti e nelle scimmie, rispettivamente.73 In terzo luogo, il modafinil ha pochi effetti sul sistema neuroendocrino. Un confronto tra volontari sani che sono stati privati del sonno per 36 ore e quelli che hanno ricevuto modafinil durante la privazione del sonno non ha trovato alcuna differenza nei livelli di cortisolo, melatonina o ormone della crescita.74 In quarto luogo, l’esperienza clinica suggerisce che gli effetti di allerta del modafinil potrebbero essere qualitativamente diversi da quelli osservati con l’anfetamina.65 In generale, i pazienti si sentono meno irritabili o agitati con il modafinil che con le anfetamine,65 e non sperimentano una grave ipersonnolenza di rimbalzo una volta eliminato il modafinil. Questo profilo differenziale è confermato dagli esperimenti sugli animali. Nei ratti e nei cani, il modafinil non aumenta la locomozione oltre l’effetto previsto in associazione all’aumento della veglia.6875 Allo stesso modo, il modafinil diminuisce acutamente il sonno REM e non-REM nei ratti fino a 5-6 ore, ma l’effetto non è seguito da un’ipersonnolenza di rimbalzo. Questo profilo contrasta con l’intenso sonno di recupero visto dopo una veglia indotta dalle anfetamine.76 Considerando i molti vantaggi del modafinil rispetto al trattamento con anfetamine (meno effetti collaterali cardiovascolari, minore potenziale di abuso e tolleranza, e meno sonnolenza di rimbalzo quando gli effetti del farmaco stanno calando), il modafinil ha sostituito gli stimolanti simili alle anfetamine come trattamento di prima linea per l’EDS.
Le attuali indicazioni per il modafinil includono narcolessia e ipersonnia. È stato anche recentemente approvato dalla U.S. Food and Drug Administration per il trattamento del disturbo da lavoro a turni e della sonnolenza residua in pazienti trattati con apnea del sonno (di solito con pressione positiva continua delle vie aeree). Ci sono diversi rapporti che suggeriscono che il modafinil è anche efficace per il trattamento dell’ADHD,7778 della fatica nella sclerosi multipla,79 e dell’EDS nella distrofia miotonica80 o nella sindrome di Prader-Willi. Il modafinil viene utilizzato anche nel trattamento dell’ipersonnia periodica, dove il trattamento immediatamente dopo l’inizio dell’episodio può essere critico.
Il meccanismo d’azione del modafinil è molto dibattuto. Un’interazione o un coinvolgimento dei sistemi alfa1-adrenergici è stato inizialmente suggerito dalla capacità dell’antagonista alfa1, la prazosina, di antagonizzare gli aumenti indotti dal modafinil nell’attività motoria nei topi81 e la veglia nei gatti.82 Tuttavia, il modafinil non si lega ai recettori alfa1 in vivo (Ki maggiore di 10-3 M, ottenuto dal legame della prazosina usando la corteccia canina; vedi Shelton et al.68). Inoltre, studi precedenti nel modello canino di narcolessia hanno dimostrato che gli agonisti alfa1-adrenergici sono potenti agenti anticataplettici838485 e hanno un significativo effetto ipertensivo acuto.85 Il fatto che il modafinil non abbia alcuna attività anticataplettica e manchi di effetti ipertensivi suggerisce piuttosto che le sue proprietà allarmanti non derivano dalla stimolazione alfa1-adrenergica.
È stato poi suggerito un cambiamento mediato dal recettore serotoninergico 5-HT2 nella trasmissione gamma-aminobutirrica (GABA)-ergica.86 Il modafinil aumenta il metabolismo di 5-HT nello striato e riduce il flusso di GABA alla corteccia.86 L’effetto sul rilascio di GABA è bloccato dalla ketanserina (un antagonista 5-HT2) ma non dalla prazosina.86 Inoltre, il muscimolo, un agonista GABAergico, blocca l’effetto del modafinil sulla veglia nei gatti.82 Sebbene l’interazione serotoninergica/GABAergica possa essere coinvolta nella modalità d’azione del modafinil, gli effetti descritti potrebbero essere indiretti e sono necessari ulteriori lavori per avvalorare questa ipotesi. Come per il recettore 5-HT2, il modafinil non lega i recettori serotoninergici in vitro.
Nel 1993, è stato osservato che gli inibitori selettivi della ricaptazione dopaminergica non hanno alcun effetto sulla cataplessia canina, tuttavia questi composti sembrano aumentare selettivamente la vigilanza.87 Il modafinil aveva un profilo simile. In seguito si è scoperto che il modafinil ha un’affinità bassa ma selettiva per il DAT.3888 Gli effetti di promozione dell’EEG degli inibitori della ricaptazione della dopamina sono stati successivamente trovati correlati all’affinità in vitro per il DAT (vedi Fig. 38-3). Come menzionato in precedenza, il modafinil (così come l’anfetamina) non ha effetti di promozione della veglia nei topi knockout del DAT, dimostrando chiaramente che una molecola DAT intatta è necessaria per mediare l’effetto di eccitazione del modafinil.43
Altri ricercatori hanno dimostrato, tuttavia, che il modafinil può essere distinto farmacologicamente dalla maggior parte degli altri composti con attività dopaminergica presinaptica. Per esempio, il modafinil non produce comportamenti stereotipati ad alte dosi.81 Inoltre, gli agenti che inibiscono la funzione dopaminergica, come i bloccanti D1, D2 e i bloccanti della tirosina idrossilasi, non hanno effetti sugli effetti di miglioramento locomotorio del modafinil nei topi.89 Infine, uno studio voltametrico in vitro ha scoperto che il modafinil non ha aumentato l’altezza del picco di ossidazione del catecolo (una misura indiretta dell’attività dopaminergica), suggerendo una mancanza di coinvolgimento dopaminergico presinaptico dell’attività del modafinil.90 Ferraro et al.,91 tuttavia, hanno riferito che la somministrazione sistemica di modafinil (da 30 a 300 mg/kg) ha aumentato in modo dose-dipendente il rilascio di DA nel nucleo accumbens nei ratti, ma questi autori hanno affermato che l’azione di rilascio di DA del modafinil era molto probabilmente secondaria alla sua capacità di ridurre la trasmissione GABAergica locale.
Non solo è incerto l’esatto bersaglio molecolare dell’azione del modafinil, ma c’è molto dibattito riguardo al sito neuroanatomico di azione del modafinil. Studi anatomici accoppiati a marcatori funzionali dell’attività neuronale (ad esempio, il prodotto genico immediato precoce, c-Fos) sono stati utilizzati per determinare i modelli di attivazione indotti dal modafinil rispetto ad altri stimolanti.92 Nei gatti, l’anfetamina e il metilfenidato inducono c-Fos in tutta la corteccia, lo striato e altre regioni del cervello. Al contrario, il modafinil induce un modello molto più ristretto di attivazione neuronale, con una marcata espressione di c-Fos nei neuroni dell’area dell’ipotalamo anteriore e del SCN, regioni cerebrali che sono state implicate nella regolazione del sonno e del circadiano.92 Il modafinil aumenta anche l’espressione di c-Fos nelle cellule ipocretiniche9394 e nelle cellule istaminergiche del nucleo tuberomammillare; questi effetti sono stati proposti per mediare gli effetti di promozione della veglia del modafinil. A dosi più elevate, vengono attivati anche lo striato e la corteccia cingolata.94 Tuttavia, è probabile che la stimolazione delle cellule dell’ipocretina non sia essenziale per indurre la veglia, perché sia la narcolessia canina con recettore dell’ipocretina-2-mutato sia la narcolessia umana con deficit di legante dell’ipocretina (90% dei pazienti con narcolessia-cataplessia) rispondono bene al trattamento con modafinil. Più probabilmente, l’attivazione di questi gruppi di cellule è secondaria all’espressione di una maggiore veglia perché l’espressione di c-Fos in questi gruppi di cellule aumenta nella veglia naturale.
Gallopin e colleghi hanno recentemente riportato che il modafinil inibisce i neuroni attivi nel sonno dell’area preottica ventrolaterale (VLPO), una rete di neuroni che promuove il sonno, facilitando la neurotrasmissione adrenergica.95 In questo studio, il modafinil ha potenziato gli effetti inibitori della NE sui neuroni VLPO in una preparazione di fetta. Sorprendentemente, il modafinil non ha potenziato gli effetti inibitori della dopamina o della serotonina sui neuroni VLPO. Nisoxetina, un potente inibitore NET con bassa affinità per DAT,38 ha avuto un effetto simile, e la risposta ai due farmaci non era additivo, suggerendo che potrebbero lavorare attraverso le stesse vie biochimiche. Poiché il modafinil non si lega al NET38 e gli inibitori dell’assorbimento della NE non possiedono forti effetti di promozione della veglia, il modafinil può modulare i meccanismi di assorbimento della NE/DA attraverso nuovi meccanismi. In questo caso, il modafinil può lavorare su entrambi i sistemi DA e NE per promuovere la veglia,96 e le interazioni adrenergiche/DAT possono essere coinvolte. Tuttavia, in questo studio in vitro sono state utilizzate concentrazioni molto elevate di modafinil (di solito 200 µM, il massimo che può essere sciolto). Può anche essere che a questa dose molto alta, potrebbero verificarsi piccoli effetti sull’assorbimento adrenergico non rilevabili con i soliti saggi di legame ai recettori radioligandi.
Sono necessari ulteriori studi sull’azione del modafinil per chiarire le suddette discrepanze riguardo alle sue modalità d’azione e possono portare a nuove e interessanti intuizioni riguardo alle modalità d’azione dei farmaci stimolanti in generale.