Adrafinil

Modafinil

Modafinil（2-acetamide）は、化学的にユニークな化合物である（図38-1参照）。 フランスで開発され、1986年から欧州で販売されている。 米国では、ナルコレプシー、本態性過眠症、交代勤務障害の治療薬として、また、睡眠時無呼吸症候群の患者の残留眠気の治療薬として承認されている。 Modafinilは、1970年代にフランスで開発された覚醒剤であるアドラフィニルの一次代謝物です。

モダフィニルは吸収が早く、排泄が遅い。

Modafinilは急速に吸収されますが、ゆっくりと排出されます。タンパク質結合がかなり高く、Vdは0.8L/kgです。 半減期は11〜14時間です。 モダフィニルの最大60％が不活性代謝物であるモダフィニル酸とモダフィニルスルホンに変換されます。 代謝は主にCYP3A4/5によって行われますが、in vitroではCYP2C19を誘導することも報告されています。 この2つの異性体の排泄プロファイルは、ラットとヒトで逆転しています。

Modafinilは、ナルコレプシーの治療薬として開発された数少ない化合物の一つです。

モダフィニルは、ナルコレプシーの治療薬として開発された数少ない化合物の一つです。フランスとカナダで行われた初期の臨床試験では、100〜300mgのモダフィニルが、夜間の睡眠を妨げることなくナルコレプシーや過眠症の日中の眠気を改善するのに有効であることが示されましたが、カタプレキシーなどの異常なレム睡眠の症状に対する効果は限定的でした656667。 また、犬のナルコレプシーを対象とした薬理実験では、モダフィニルは覚醒時間を有意に増加させるものの、カタプレキシーには効果がないことが示されています68。最近、米国の18施設で行われた283人のナルコレプシー患者を対象とした二重盲検試験では、モダフィニル200mgと400mgがEDSを有意に減少させ、患者の全身状態を改善することが明らかになりました。 Modafinilの忍容性は良好です。 69

モダフィニルがアンフェタミン様覚醒剤の代替品として魅力的なのは、いくつかの要因があるからです。 第一に、動物実験では、モダフィニルはアンフェタミンほど血圧に影響を与えないことが示唆されています70。モダフィニルの投与は、一般的に高用量（>800mg/day）では、まれに高血圧や頻脈と関連することがあります71。 73 第三に、モダフィニルは神経内分泌系への影響が少ない。 第4に、臨床経験から、モダフィニルの覚醒作用は、アンフェタミンで観察されるものとは質的に異なる可能性が示唆されている。 このような特徴は、動物実験でも実証されている。 同様に、モダフィニルはラットのレム睡眠とノンレム睡眠の両方を最大5～6時間減少させるが、その効果の後に反跳性の過眠が起こることはない6875。 このプロファイルは、アンフェタミンによる覚醒後に見られる激しい回復睡眠とは対照的です76。アンフェタミン治療に対するモダフィニルの多くの利点（心血管系の副作用が少ない、乱用の可能性や耐性が低い、薬効が弱まったときの反跳性眠気が少ない）を考慮すると、モダフィニルはEDSの第一選択薬としてアンフェタミン様覚醒剤に取って代わりました。

現在のモダフィニルの効能・効果は、ナルコレプシーや過眠症などですが、最近、米国食品医薬品局（FDA）より、交代勤務障害や睡眠時無呼吸症候群（通常は持続的気道陽圧療法）患者の残留眠気の治療薬として承認されました。 モダフィニルは、ADHD、7778多発性硬化症における疲労、79筋強直性ジストロフィー80やPrader-Willi症候群におけるEDSの治療にも有効であることを示唆する報告がいくつかあります。

モダフィニルの作用機序については大いに議論されています。 しかし、モダフィニルは生体内ではα1受容体に結合しない（Kiは10-3M以上、犬の大脳皮質を用いたプラゾシンの結合から得られたもの、Sheltonら68参照）。 さらに、ナルコレプシーの犬モデルを用いた過去の研究では、α1アドレナリン作動薬が強力な抗痙攣薬838485であり、有意な急性昇圧効果を持つことが示されている85。

次に、セロトニン作動性5-HT2受容体を介したγ-アミノ酪酸（GABA）作動性伝達の変化が示唆された86。 モダフィニルは線条体における5-HT代謝を増加させ、大脳皮質へのGABA流入を減少させます。86 GABA放出に対する効果はケタンセリン（5-HT2アンタゴニスト）で遮断されますが、プラゾシンでは遮断されません。さらに、GABA作動薬であるムシモールは猫におけるモダフィニルの覚醒に対する効果を遮断します。 モダフィニルの作用機序にはセロトニン作動性／GABA作動性の相互作用が関与している可能性があるが、説明されている効果は間接的なものである可能性があり、この仮説を実証するためにはさらなる研究が必要である。 5-HT2受容体に関しては、モダフィニルはin vitroでセロトニン作動性受容体と結合しない。

1993年、選択的ドーパミン作動性再取り込み阻害剤が犬のカタプレキシーに影響を与えないことが観察されたが、これらの化合物は選択的に覚醒度を増加させるようである87。 ドーパミン再取り込み阻害剤の脳波促進効果は、in vitroでのDATへの親和性と相関していることが後に明らかになった（図38-3参照）。 先に述べたように、DATノックアウトマウスでは、モダフィニル（アンフェタミンと同様に）は覚醒促進効果を示さず、モダフィニルの覚醒効果を媒介するためには、無傷のDAT分子が必要であることを明確に示している43

しかしながら、他の研究者は、モダフィニルがシナプス前のドーパミン作動性を有する他のほとんどの化合物と薬理学的に区別できることを示している。 また、D1ブロッカー、D2ブロッカー、チロシン水酸化酵素ブロッカーなどのドーパミン系機能を阻害する薬剤は、マウスにおけるモダフィニルの運動能力向上効果に影響を与えない89。 最後に、in vitroのボルタメトリー研究では、モダフィニルがカテコール酸化ピーク高(ドパミン作動性の間接的な指標)を増加させなかったことから、モダフィニルの活動にシナプス前のドパミン作動性が関与していないことが示唆された90。 しかし、Ferraroら91は、モダフィニルの全身投与（30〜300mg/kg）がラットの側坐核におけるDA放出を用量依存的に増加させたことを報告しているが、彼らは、モダフィニルのDA放出作用は、局所的なGABA作動性伝達を減少させる能力による二次的なものである可能性が高いと主張している。

モダフィニルの作用の正確な分子標的が不明であるだけでなく、モダフィニルの神経解剖学的作用部位についても多くの議論がある。 解剖学的研究とニューロン活動の機能的マーカー（すなわち、即時型初期遺伝子産物であるc-Fos）を用いて、他の覚せい剤と比較して、モダフィニルによって誘発される活性化パターンを決定している92。 92 また、モダフィニルは、視床下部細胞9394や結節乳頭核のヒスタミン作動性細胞においてもc-Fosの発現を増加させ、これらの作用がモダフィニルの覚醒促進作用を媒介することが示唆されている。 しかし、ヒポクレチン受容体2を変異させた犬のナルコレプシーやヒポクレチンリガンドを欠損させたヒトのナルコレプシー（ナルコレプシー-カタプレキシー患者の90％）がモダフィニル治療によく反応することから、ヒポクレチン細胞への刺激は覚醒誘導に必須ではないと考えられます。

Gallopinらは最近、モダフィニルがアドレナリン系の神経伝達を促進することで、睡眠を促すネットワークである視床下部換気扇前野（VLPO）の睡眠活性ニューロンを抑制することを報告しました95。 本研究では、スライス標本において、modafinilがVLPOニューロンに対するNEの抑制効果を増強した。 驚くべきことに、modafinilは、VLPOニューロンに対するドーパミンやセロトニンの抑制効果を増強しなかった。 DATへの親和性が低い強力なNET阻害剤であるニソキセチン38も同様の効果を示し、2つの薬剤に対する反応は相加的ではなかったことから、両者は同じ生化学的経路を介して作用する可能性が示唆された。 モダフィニルはNET38に結合せず、NE取り込み阻害剤は強い覚醒促進作用を持たないことから、モダフィニルは新たなメカニズムでNE/DA取り込み機構を調節する可能性がある。 この場合、modafinilはDA系とNE系の両方に作用して覚醒を促進する可能性があり96、アドレナリン/DATの相互作用が関与していると考えられる。 しかし、今回のin vitro試験では、非常に高いmodafinil濃度（通常、溶解可能な最大値である200 µM）が用いられた。

モダフィニルの作用についてのさらなる研究は、その作用モードに関する前述の不一致を明らかにするために必要であり、一般的な覚醒剤の作用モードに関する新たな興味深い洞察につながるかもしれません。