重鎖疾患は、典型的なB細胞新生物に関連する、またはその変形を示す、まれな全身性の症候群です。 その特徴は、軽鎖と結合して完全な免疫グロブリン分子を形成することも、プロテアソームによって分解されることもできない、変異した免疫グロブリン重鎖を産生することにあります。 この異常な重鎖は、軽鎖を伴わずに尿や血清中に検出され、病的な所見となる。 変異した重鎖のサブタイプに応じて、これらの疾患はα、γ、またはμ重鎖疾患に分類される。 本稿では、各重鎖疾患の臨床症状、疫学、検査、放射線、病理学的特徴、および治療法について述べ、これらの疾患を特定するためには、正確な病理学的診断と免疫学的検査の正しい解釈が重要であることを強調する。
はじめに
重鎖疾患は、臨床的にも形態的にも互いに異なる3つの稀なB細胞新生物のグループですが、共通しているのは、軽鎖と結合できない異常な免疫グロブリン重鎖を産生することです。 この重鎖の変化には、体細胞超変異で生じた欠失、挿入、および点変異が含まれる。 これらの変異は、典型的には、軽鎖結合を担う免疫グロブリン重鎖分子のConstant-1（CH1）ドメインの大部分を消失させ、可変領域（V）、多様性領域（D）、結合領域（J）への影響は様々である（図1）。
軽鎖が結合していない場合、正常な重鎖のCH1ドメインは、ヒートショックプロテイン78（hsp78）と結合し、細胞内のプロテアソーム区画で分解される。したがって、軽鎖と結合していない正常な重鎖は、血清や尿中に検出されることはない。 重鎖疾患では、CH1ドメインの構造変化により、重鎖が軽鎖とhsp78の両方に結合できなくなるため、プロテアソームによる分解を回避して血清や尿中に分泌されるようになる。
このような共通の特徴により、生成される重鎖のクラスに依存した3つの異なる疾患が生まれ、それぞれがユニークな臨床症状と、免疫学的な実験室での評価や関係する組織の生検標本における特徴的な所見を示す。 これらの重鎖疾患は、いずれもある種のリンパ腫の特異な変異型であり、真の形質細胞の新生物ではないと考えられる。
α重鎖病
疫学と病因
α（またはα）重鎖病は、3つの重鎖病の中で最もよく見られる疾患で、1968年に最初の記述がなされて以来、400例以上の症例が文献に記載されている。 疫学的には、主に地中海、北アフリカ、中東系の人々、特に社会経済的背景の低い人々が罹患するという特徴があり、環境的、おそらく感染的な発症メカニズムが示唆されている。
臨床症状
α重鎖病は典型的には消化器系に発症しますが、まれに呼吸器系やリンパ腫系の症例も報告されています。 消化器型のα重鎖疾患は、体重減少、下痢、腹部不快感を伴う吸収不良症候群として現れます。 また、吐き気や嘔吐を伴うこともあります。 吸収不良の程度と期間に応じて、成長障害、無月経、脱毛症などの症状が現れます。 全身のリンパ節腫脹と肝脾腫は消化器型ではまれですが、リンパ腫型では特徴的であり、1989年に独立した疾患として認められました。 消化器型α重鎖疾患の患者の身体検査では、しばしば腹水や貧血が認められます。
呼吸器型のα重鎖疾患の患者は、呼吸困難、軽度の低酸素血症、びまん性肺浸潤を呈し、肺機能検査では拘束性パターンを示すことがあります。
臨床検査の特徴と診断の評価
α重鎖疾患の患者によく見られる臨床検査の異常には、軽度から中等度の貧血（典型的には低クロム血症）、低アルブミン血症、低カルシウム血症、低カリウム血症、低マグネシウム血症などがあります。 親油性および親水性のビタミンおよびミネラルの欠乏は頻繁に見られます。
アルカリホスファターゼは、消化管アイソフォームの増加により、一般的に上昇し、時には中等度から重度になることもあります。
重鎖の組み立てがうまくいかず、その結果、免疫グロブリンA（IgA）の分子形態が多様化するため、血清タンパク質の電気泳動が正常に見えることもあれば、低ガンマグロブリン血症を示すこともあります。 モノクローナルバンドが確認された場合、それは通常、幅広で、電気泳動像のα2またはβ領域に移動するため、免疫固定法による識別には抗IgA抗血清が必要である。
腸内細菌や寄生虫の存在を確認するために、便や生検を用いた微生物学的検査を行う必要があります。 上部消化管の放射線学的検査では、小腸ループの拡張や狭窄、肥大した粘膜や仮性粘膜、粗い粘膜のひだなどが認められます。 α重鎖病は通常、十二指腸や空腸のレベルで近位小腸を侵すため、上部内視鏡検査が診断に適しています。 α重鎖病が疑われる患者を対象に実施されたチュニジアとフランスの研究では、内視鏡による粘膜の異常のパターンが5つ報告されている。 浸潤性パターンと結節性パターンは、α重鎖疾患の診断に最も感度と特異性が高く、一方、潰瘍、モザイクパターン、孤立した粘膜襞の肥厚のみでは診断不能であった。
組織学的および免疫表現型の特徴
α重鎖病に関連するリンパ腫は、典型的に小腸を侵し、粘膜関連リンパ組織の節外限界域リンパ腫（MALTリンパ腫）の特徴を持っています。この臨床病理学的設定では、免疫増殖性小腸病（IPSID）と呼ばれています。 腸の固有膜には、形質細胞を多く含むリンパ形質細胞が浸潤し、辺縁帯B細胞に類似した小リンパ球が混在しており、リンパ上皮病変も認められる（図2）。 また、リンパ上皮病変を認めることもある（図2）。浸潤した細胞がクリプトを分離し、絨毛の萎縮を認めることもある。 形質細胞と辺縁帯細胞は、軽鎖を含まないモノクローナルな細胞質α鎖を発現している。 辺縁帯細胞はpan-B-cell抗原を発現し、CD5およびCD10は陰性であり、形質細胞はCD138陽性でCD20は陰性である。 IPSIDとCampylobacter jejuniの感染との関連性がいくつかの症例で確認されており、IPSIDの病因にCjejuniが関与していることが示唆されている。
治療と予後
α重鎖病は社会経済的地位の低い人に発症率が高いことから、衛生環境を改善するという一次予防の戦略が発症率に大きな影響を与えると考えられる。 治療を行わない場合の自然史は、最初は局所的に進行し、その後、全身に広がる。 リンパ腫瘤の拡大は、一般的に小腸閉塞、穿孔、腸重積などの局所合併症を引き起こし、致命的になることもあります。
細菌や寄生虫による胃腸の感染が確認された場合は、適切な抗菌薬を用いて根絶させる必要があります。 メトロニダゾール、アンピシリン、またはテトラサイクリンを用いた経験的な抗生物質療法を、たとえ感染が証明されていなくても、吸収不良の症状を改善し、疾患への反応性を評価するために実施すべきである。 抗菌薬治療の6ヶ月コースは、有効な治療法として示されている最も短い期間であるが、抗生物質に感受性のある疾患では、一般的に症状の後退が早期に認められる。 早期疾患の患者では、抗菌薬治療に対する反応率は33～71％で、臨床的、検査的、組織学的な寛解が認められることが報告されていますが、疾患の再発は頻繁に起こります。 そのため、抗生物質の投与を受けている間は、患者を注意深く観察し、疾患の進行を評価する必要があります。 難治性の病変に対しては、腹部への放射線照射、またはより一般的な化学療法の併用が行われる。 α重鎖疾患に対する標準的な治療法はありませんが、CHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、CHVP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、テンペリジン）など、ドキソルビシンを含む併用化学療法が行われています。 CHOP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン）、CHVP（シクロホスファミド、ドキソルビシン、テニポシド、プレドニゾン）、ABV（ドキソルビシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン）などのドキソルビシンを含まない併用化学療法は、COPP（シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン、プレドニゾロン）などのドキソルビシンを含まない併用化学療法よりも優れていると考えられる。 しかし、重度の栄養失調の患者では、後者の方が忍容性が高いかもしれません。 多剤併用療法後の完全寛解率は64％、5年全生存率は67％である。 外科的に腫瘍を摘出した後、全身化学療法を行うことも可能である。
ガンマ重鎖病
疫学と病因
ガンマ重鎖病は、1964年に初めて報告した医師の名前をとってフランクリン病とも呼ばれています。 稀な疾患であり、文献上では約130例が報告されている。
ガンマ重鎖病の病因は不明ですが、患者の約25％に自己免疫疾患が認められます。
ガンマ重鎖病の発症メカニズムは不明ですが、患者の約25％に自己免疫疾患が認められます。ガンマ重鎖病に関連する自己免疫疾患としては、関節リウマチが最も一般的ですが、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、血管炎、重症筋無力症、さらには特発性血小板減少性紫斑病などの自己免疫性細胞減少症も報告されています。 自己免疫疾患の症状は、しばしばガンマ重鎖疾患に何年も先行して現れます。
臨床症状
ガンマ重鎖病は、臨床的にも病理学的にも不均一な症状を示します。 全体として、関連するリンパ腫の有無に基づいて、3つのパターンの疾患が識別できます。 播種性リンパ腫は57〜66％の患者に見られ、典型的には発熱、倦怠感、体重減少などの体質的な症状を呈し、50％の症例では全身性のリンパ節腫脹、脾腫、まれに肝腫を伴っています。 約4分の1の患者さんは、骨髄に限局したリンパ腫（文献では限局性髄質性疾患と呼ばれています）または限局性節外性疾患（文献では限局性髄質外性疾患と呼ばれています）を呈しています。 最も多く報告されている結節外病変部位は皮膚ですが、甲状腺や耳下腺、口腔咽頭、消化管への浸潤も報告されています。 最後に、診断時に明らかなリンパ形質細胞性新生物を認めない患者が9～17％おり、これらの患者の大部分は既存の自己免疫疾患を有しています。 臨床症状は主に自己免疫疾患によるもので、リウマチ性結節、発疹、滑膜炎、関節変形などがあります。
臨床検査の特徴と診断の評価
診断時には自己免疫疾患または骨髄浸潤による細胞減少、特に正常色素性貧血が認められます。 また、クームス陽性の自己免疫性溶血性貧血や自己免疫性血小板減少症がみられることもあります。
ガンマ重鎖病の診断には、血清または尿中の免疫固定法により、軽鎖を伴わないガンマ重鎖のみからなる免疫グロブリンタンパク質の異常を示すことが必要です（図3）。 異常な切断されたガンマ重鎖は、その低分子量と（アルファ重鎖やミュー重鎖のようなポリマーではなく）二量体として存在することから、しばしば尿中に存在する。 2-メルカプトエタノールは、免疫グロブリンのポリマーを破壊して軽鎖を抗血清にアクセスしやすくする物質であり、血清を2-メルカプトエタノールで処理した後、免疫固定法で軽鎖が持続的に欠如することは、診断を裏付けるのに役立ちます。 また、血清中の免疫グロブリンG（IgG）が上昇していても、血清中の遊離軽鎖が上昇していない場合も、診断の裏付けとなる検査所見です。 ガンマ重鎖病は、体質的な症状や自己免疫疾患の既往歴が患者全体の大部分に認められるなど、臨床症状が多様であるため、感染症や炎症性疾患との臨床的・検査的な鑑別が困難な場合があります。 モノクローナルバンドの特徴を明らかにするには、免疫固定電気泳動法が用いられる。 まれに、無傷のモノクローナル免疫グロブリンが追加されたバイクロナル・ガンモパシーが血清中に存在したり、少量の遊離軽鎖がベンス・ジョーンズタンパクとして尿中に排泄されたりすることがあります。
組織学的および免疫表現型の特徴
関連するリンパ腫は通常、骨髄、脾臓、およびリンパ節を侵しますが、患者は皮膚、甲状腺、唾液腺、消化管、および結膜など、MALTリンパ腫によく見られる部位に限局した節外病変を呈することもあります。 浸潤した組織を調べると、通常、リンパ球、形質細胞性リンパ球、および形質細胞が混在しており、形態的にはリンパ形質細胞性リンパ腫に類似していることがわかる（図4）。 浸潤はより多形であることが多く、免疫芽球、好酸球、組織球の数は様々である。まれに、非定型のReed-Sternberg様細胞が見られることから、形態的にはホジキンリンパ腫やある種の末梢性T細胞リンパ腫との鑑別診断が可能である。 その他の症例では、MALTリンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫、またはその他の脾臓小B細胞新生物を含む他の小B細胞新生物の臨床病理学的特徴を示すことがあり、αおよびμ亜型に対するγ重鎖病の病理学的異質性を示している。 この組織学的な多様性は、多くの症例がリンパ形質細胞リンパ腫とは異なる特徴を示すことから、γ重鎖病がリンパ形質細胞リンパ腫とは病因的に異なることを示唆しています。このことは、リンパ形質細胞リンパ腫の大部分に見られる再発性の体細胞変異であるMYD88 L265Pが全て陰性であるという、γ重鎖病の11症例の研究によってさらに裏付けられています。
IgG陽性のB細胞や形質細胞が免疫グロブリン軽鎖を産生していないことは、パラフィン包埋組織を用いた免疫組織化学的研究やin-situ hybridization研究、またはフローサイトメトリーによって示すことができる（図4参照）。 重要なことは、リンパ腫の通常の治療法のように、カッパとラムダ軽鎖の染色だけを行った場合、形質細胞の分化は見逃されるということである。 新生細胞は成熟B細胞抗原（CD19、CD20）を発現し、CD5とCD10を欠いています。形質細胞分化の程度に応じて、Mum1/IRF4、CD38、CD138などの胚中心後B細胞および形質細胞マーカーを部分的または完全に発現していることがあります（図4参照）。
治療と予後 ガンマ重鎖病の治療は、典型的には、その症状と、付随する自己免疫疾患や顕在化したリンパ腫の存在に合わせて行われます。 そのため、標準的な治療法はありません。 播種性リンパ腫や骨髄に限局した症候性疾患（限局性髄質性疾患）の患者さんには、化学療法が推奨されます。 治療法としては、クロラムブシル、CD20 陽性の場合はリツキシマブ、形質細胞優位の疾患の場合はメルファランとプレドニゾン、またはボルテゾミブとプレドニゾン、侵攻性の難治性疾患の場合は CHOP（CD20 陽性の場合はリツキシマブを併用）などがあります。 最近では、フルダラビンとリツキシマブの併用療法が、ガンマ重鎖病とそれに伴う汎血球減少症の患者さんの病勢を抑えるのに有効です。 また、局所的な節外病変に対しては、外科的切除や放射線療法が有効であることが報告されています。 顕在化したリンパ腫のない患者さんや無症状の患者さんは、治療を行わずに期待して経過観察することができます。 自己免疫疾患は、通常のガイドラインに従って治療する必要があります。
病気や治療の不均一性を考慮すると、予後は非常に多様です。 顕在化していないリンパ腫の患者さんは、時折自然寛解することがあっても、治療せずに生存期間が延長することがあります。 治療を受けた限局性リンパ腫では、臨床的にも免疫学的にも持続的な完全寛解を得ることができます。 全身性のリンパ腫では、予後不良を伴う攻撃的で急速な進行性の経過をたどる場合と、緩慢な病状をたどる場合があります。 Mayo Clinicのシリーズでは、生存期間の中央値は7.4年（範囲は1ヵ月から20年以上）でした。
Mu重鎖疾患
疫学と病因
1970年、ニューヨークのマウントサイナイ医科大学の血液学フェローであるForte博士と、ニューヨーク退役軍人管理病院の血液学部門のBallard博士が、Mu（またはμ）重鎖疾患の最初の2例を独立して報告した。 いずれの患者も50代後半の男性で、持続的な関節の痛みやこわばりを呈していました。 Mu重鎖病は、この系統の疾患の中で最も稀な疾患であり、文献には30～40例しか報告されていない。 この疾患は主に白人男性に発症し、診断時の年齢の中央値は58歳でした。
臨床症状
ミュー重鎖病の症状と徴候は、関連するリンパ腫に関連しています。 脾臓の腫れはほとんどすべての患者に見られ、4分の3の患者には肝腫れが見られます。 触知可能な表在性のリンパ節腫脹は40％の患者に認められます。 文献には、全身性エリテマトーデス、門脈圧亢進症、再発性肺感染症、脾腫、汎血球減少、骨髄異形成症候群、全身性アミロイドーシスなどを伴うミュー重鎖疾患の単発の症例報告があり、それぞれの疾患を反映した臨床的特徴を示しています。 1例では、単剤のシクロホスファミドによる初期治療が奏功した2年後に、乳房のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫が診断されました。 1970年に発表されたForte博士とBallard博士の論文では、それぞれ病理学的な溶解性骨病変が報告されており、その原因は骨髄へのリンパ球浸潤であるとされている。 その後、溶解性骨病変は約20％の患者で報告されている。
実験室での特徴と診断評価
最も一般的な実験室での異常は貧血で、典型的には低増殖性で、腫瘍細胞による骨髄の浸潤に関連しています。 血小板減少はそれほど一般的ではなく、リンパ球増加がみられることもあります。 定期的な血清タンパク質電気泳動は、半数以上の症例で正常です。 免疫固定法では、様々なサイズのポリマーに抗ミューが反応し、カッパやラムダの軽鎖は関連しません。 少数の症例では、無傷のモノクローナル免疫グロブリンが追加されたバイクロナールガンモパシーが見られることがあります。 ミュー重鎖が尿中に検出されることはまれですが、腫瘍細胞は、切断された重鎖と結合できないモノクローナル軽鎖（通常はカッパ型）も産生し、ベンス・ジョーンズタンパクとして尿中に排泄されます。
細胞学的および免疫表現型の特徴
骨髄穿刺塗抹標本および触診標本には、顕著な細胞質空胞を有する特徴的な形質細胞が含まれており、これらの細胞には通常、慢性リンパ性白血病で見られるような小さくて丸いリンパ球が混在しています（図5）。 免疫組織化学的には、細胞質に免疫グロブリンM（IgM）を発現し、軽鎖の染色を欠き、フローサイトメトリーでは、CD19、CD20、CD38を発現していた。
治療と予後
治療と予後に関するデータは、この疾患がまれな疾患であるため限られています。 無症状の患者にモノクローナルmu重鎖が検出された場合、治療を行わずに経過観察することが必要です。 悪性腫瘍が見つかった場合の治療法としては、CHOP療法、CVP療法（シクロホスファミド・ビンクリスチン・プレドニゾン）、フルダラビン単剤療法、シクロホスファミド単剤療法などが報告されています。 全生存期間の中央値は約2年で、1カ月未満から10年以上まで大きな幅があります。 しかし、モノクローナルmu重鎖の存在は、特に明らかなリンパ腫を伴わない場合、血清タンパク質の電気泳動では見逃されることが多いため、これらの統計は全生存期間を過小評価している可能性が高い。
結論
重鎖疾患は、免疫グロブリン重鎖の変化を特徴とする稀な疾患群であり、血清や尿中に軽鎖を伴わない遊離の重鎖が認められることが特徴です。 これらの疾患の診断は、その稀少性、非特異的な臨床症状、免疫学的な臨床検査や患者の組織生検の解釈に必要な技術、臨床医と病理医の密接な連携を必要とすることから、依然として困難である。 さらに、これらの珍しい疾患に対する最良の治療法を明らかにすることは依然として困難である。
謝辞：リンパ腫の診断における分子遺伝学的手法の出現は、診断技術や治療法の改善、さらにはこの魅力的な疾患群の根底にある病因のよりよい理解への道を開くかもしれません。
財務情報：Anderson博士は、Celgene社、Gilead社、Novartis社、Onyx社、Sanofi-Aventis社の諮問委員会に参加しています。
その他の著者は、本論文で言及されている製品の製造者やサービスの提供者と、重要な金銭的利益やその他の関係はありません。 Wahner-Roedler DL, Kyle RA.
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