カロテノイドとレチノール
カロテノイドは植物性色素で、主にさまざまな果物や野菜に含まれています。 カロテノイドには、β-カロテン、α-カロテン、リコピン、ルテイン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチンなどがありますが、これらは人間が最もよく摂取するものです。 カロテノイドの摂取量は、果物や野菜の摂取量と高い相関関係があり、血液やその他の組織で測定されたカロテノイドは、果物や野菜の摂取量を示す最も優れたバイオマーカーの一つと考えられている。
カロテノイドのβ-カロテンの摂取量や血中濃度と肺がんのリスクとの関連性を調べた研究は数多くありますが、他の文献でもレビューされています。 国際がん研究機関によるこの文献の最近のレビューでは、血清または血漿中のβ-カロテンの低下と肺がんリスクとの関連性は驚くほど一貫していると結論づけられている。 例えば、3つのコホート研究のうち3つ、7つのネステッドケースコントロール研究のうち6つ、5つのケースコントロール研究のうち5つが、血漿または血清のβ-カロチン濃度と肺がんリスクとの間に逆相関があると報告している。 レビューした15件の研究のうち12件では、用量反応の証拠があった。 食事中のカロテノイドの推定摂取量を考慮すると、レビューしたほぼすべての研究において、β-カロテンまたはカロテノイドの食事摂取量が多い人の方が肺がんのリスクが低かった。 いくつかの研究では、最近利用可能になったカロテノイドに関する食品成分データベースを用いて、食事中の主要なカロテノイドの消費量を推定している。 これらの研究では、特定のカロテノイドが肺がんのリスク低減と一貫して関連しているという結果は出ていない。 いくつかの研究では、特にα-カロテンの摂取量が多いほど、肺がんリスクの低下と強く関連していることが示唆されている。 他の研究では、α-カロテン、β-カロテン、およびルテインについて、同等の逆相関が報告されている。 しかし、他の研究では、α-カロテンとの関連は認められず、β-クリプトキサンチン、ルテイン＋ゼアキサンチン、リコピンとの逆相関が認められている。 しかし、ほとんどの研究では、カロテノイドの推定摂取量よりも野菜や果物の摂取量の方が強い逆傾向を示しています。
プロビタミンAカロテノイドと呼ばれる特定のカロテノイドは、代謝によりレチノールに変換されます。 プロビタミンAカロテノイドには、β-カロテン、α-カロテン、β-クリプトキサンチンなどがあります。 食事と肺がんに関する初期の疫学研究の多くは、食事中の総ビタミンAと肺がんリスクとの関連を調べたものである。 例えば、Bjelkeは1975年に食事中のビタミンAとヒトの肺がんリスクとの関連性を指摘した。 カロテノイドとレチノール（前駆体ビタミンA）の関連性を別々に検討するようになると、ビタミンAとの逆相関は主に前駆体ビタミンAのカロテノイドによるものであることが明らかになった。
β-カロテンに関する疫学研究の結果が一貫していること、皮膚発がんや頬袋発がんの動物モデルにおけるβ-カロテンの化学予防効果があることから、1980年代から1990年代初頭にかけて、肺がんやその他のがんの予防を目的としたβ-カロテンの介入試験がいくつか実施されました。 β-カロテンを用いた最初の肺がん予防試験は、α-トコフェロール・β-カロテン（ATBC）試験である。この試験では、50歳から69歳のフィンランド人男性29,133人が参加し、試験開始時にはタバコを大量に吸っていた（平均1日1箱、36年間喫煙していた）。 試験デザインは2×2階調で、参加者は5〜8年間、β-カロテン（20 mg/日）、α-トコフェロール（50 mg/日）、これらの組み合わせ、またはプラセボのいずれかを無作為に摂取することになった。 予期せぬことに、β-カロテン（単独またはα-トコフェロールとの併用）を摂取した被験者は、プラセボを摂取した被験者と比較して、肺がんの発生率が統計的に有意に18％増加し、総死亡率が8％増加した。
Carotene and Retinol Efficacy Trial（CARET）は、アスベスト労働者と喫煙者を対象に、β-カロテン（30mg/日）とパルミチン酸レチニル（25,000IU/日）をプラセボと比較した多施設共同の肺がん予防試験でした。 CARETは1996年1月に約2年早く終了したが、その理由は、中間解析の結果、予定された試験期間中に試験を継続したとしても、介入が有益であったと認められる可能性は極めて低いと判断されたからである。 さらに、中間解析の結果では、ATBC試験の結果と同様に、サプリメント投与群では肺がんの発生が減少するどころか増加していることが示された。 全体として、肺がんの発生率と総死亡率は、サプリメントを摂取した被験者でそれぞれ28％と17％、有意に増加した。
これらの結果とは対照的に、米国の男性医師22,071人を対象にしたPhysicians’ Health Study (PHS)では、サプリメントのベータカロチンとプラセボを比較した結果があります。 12年間のβ-カロテンの補給（1日おきに50mg）は、総癌、肺癌、心血管疾患に対して、肯定的にも否定的にも影響を及ぼさなかった。 肺がんの相対リスクは、プラセボと比較して、β-カロテンに無作為に割り付けられた現在の喫煙者では有意ではない10％の減少、β-カロテンに無作為に割り付けられた非喫煙者では有意ではない22％の減少が認められた。 長期間のβ-カロチンの補給が肺がんの発生率に影響を及ぼさないことは、最大12年間の補給を受けたベースラインの喫煙者においても明らかであり、注目に値する。
喫煙者がβ-カロテンを単独またはレチノールと併用して補給することにより、肺がんの発生が明らかに促進されることを説明する明確なメカニズムはまだ明らかになっていません。 別項で詳述するように、この促進効果を観察した2つの試験では、肺がんに対する促進効果を観察しなかった試験に比べて、介入群の血漿中β-カロチン濃度の中央値が高かったことに留意すべきである。 したがって、強い酸化力を持つタバコの煙の存在下で、高い組織濃度のβ-カロテンが発がんを促進する相互作用を引き起こす可能性がある。
β-カロチンと肺がん予防に関する介入試験の驚くべき結果は、観察データに基づいて公共政策を確立する前に、無作為化介入試験の結果が重要であることを強調している。 多くの人は、観察データが介入試験の結果と矛盾していると解釈しているが、果物や野菜から得られた観察データは、他の多くの化合物を含む複雑なマトリックス中の比較的低用量のカロテノイドを反映しており、一般的には何十年も続いてきた食生活のパターンを反映していることを認識していれば、実際には矛盾していない。 一方、臨床試験では、ある特定のカロテノイドを生物学的有用性の高い製剤で比較的短期間に投与し、発がん過程の比較的後期に高リスクの被験者に投与したものである。 高用量のβ-カロテンを含む介入試験のデータは、果物や野菜の利点を否定する証拠として解釈されるべきではありません。