CAROTENOIDS AND RETINOL
Carotenoïden zijn plantenpigmenten die vooral voorkomen in een verscheidenheid van vruchten en groenten. De meest geconsumeerde carotenoïden in de menselijke populatie zijn bèta-caroteen, alfacaroteen, lycopeen, luteïne en zeaxanthine, en bèta-cryptoxanthine. De inname van carotenoïden is sterk gecorreleerd met de inname van fruit en groenten; carotenoïden die in het bloed of andere weefsels worden gemeten, worden beschouwd als een van de beste biomarkers voor de inname van fruit en groenten. Het is dan ook niet verwonderlijk dat in epidemiologische studies over het algemeen een omgekeerd evenredig verband wordt gevonden tussen de inname van carotenoïden of het gehalte aan carotenoïden in het bloed en het risico van longkanker, zoals elders is beschreven.
Er zijn talrijke studies die het verband tussen het carotenoïde betacaroteen, in de voeding of in serum/plasma, en het risico van longkanker hebben onderzocht. In een recent overzicht van deze literatuur door het Internationaal Instituut voor Kankeronderzoek werd geconcludeerd dat het verband tussen een lager bèta-caroteengehalte in serum of plasma en het risico van longkanker opmerkelijk consistent was. Zo meldden drie van de drie cohortstudies, zes van de zeven nested case-controlstudies en vijf van de vijf case-controlstudies een omgekeerd verband tussen plasma- of serum-bèta-caroteenconcentraties en het risico van longkanker. In 12 van de in totaal 15 bestudeerde studies was er bewijs voor een dosis-effect. Rekening houdend met de geschatte inname van carotenoïden in de voeding, was in bijna alle onderzochte studies het risico op longkanker lager bij mensen met een hoge inname van bèta-caroteen of carotenoïden via de voeding. In sommige studies is gebruik gemaakt van recentelijk beschikbare gegevensbanken over de samenstelling van levensmiddelen voor carotenoïden om de consumptie van de belangrijkste carotenoïden in de voeding te schatten. In deze studies is geen specifieke carotenoïde naar voren gekomen die consequent verband houdt met een lager risico op longkanker. Sommige studies suggereren dat een hogere inname van alfacaroteen in het bijzonder sterker lijkt samen te hangen met een lager risico op longkanker. Andere studies hebben vergelijkbare omgekeerde associaties gemeld voor alfacaroteen, bètacaroteen en luteïne. Andere studies hebben echter geen associatie met alfacaroteen waargenomen, maar omgekeerde associaties met bèta-cryptoxanthine en luteïne + zeaxanthine , of met lycopeen . De meerderheid van de studies vond echter sterkere omgekeerde trends met groente- en fruitinname dan met geschatte carotenoïde-inname. Le Marchand e.a. concludeerden bijvoorbeeld dat hun gegevens een grotere bescherming boden door de consumptie van een verscheidenheid aan groenten in vergelijking met alleen voedingsmiddelen die rijk zijn aan een bepaalde carotenoïde.
Zekere carotenoïden, bekend als provitamine A carotenoïden, kunnen metabolisch worden omgezet in retinol. Provitamine A-carotenoïden zijn bèta-caroteen, alfacaroteen en bèta-cryptoxanthine. In veel van de eerste epidemiologische studies naar voeding en longkanker werd het verband tussen de totale hoeveelheid vitamine A in de voeding en het risico op longkanker onderzocht. In 1975 stelde Bjelke bijvoorbeeld een verband vast tussen vitamine A in de voeding en het risico van longkanker bij de mens. Toen onderzoekers de associaties voor carotenoïden versus retinol (voorgevormde vitamine A) afzonderlijk begonnen te onderzoeken, werd het duidelijk dat inverse associaties met vitamine A grotendeels werden veroorzaakt door provitamine A carotenoïden. Dat wil zeggen, het bewijs van observationele studies die een verband leggen tussen retinol en een verminderd longkankerrisico is inconsistent en zwak.
Gezien de consistentie van de resultaten van epidemiologische studies naar bèta-caroteen, gekoppeld aan de chemopreventieve werkzaamheid van bèta-caroteen in diermodellen van huidcarcinogenese en buccale pouch carcinogenese , werden in de jaren tachtig en begin jaren negentig verschillende interventiestudies met bèta-caroteen voor de preventie van longkanker en andere kankers uitgevoerd. Het eerste onderzoek naar longkankerpreventie met bèta-caroteen dat werd voltooid, was de Alpha-Tocoferol Beta-Carotene (ATBC) Study , waaraan 29.133 Finse mannen in de leeftijd van 50-69 jaar deelnamen, die bij aanvang zware sigarettenrokers waren (gemiddeld één pakje per dag gedurende 36 jaar). De studieopzet was een 2 × 2 factorial met deelnemers die werden gerandomiseerd om gedurende 5-8 jaar ofwel supplementair bètacaroteen (20 mg/dag), alfatocoferol (50 mg/dag), de combinatie, of placebo te krijgen. Onverwacht was dat deelnemers die bèta-caroteen (alleen of in combinatie met alfa-tocoferol) kregen, een statistisch significante 18% hogere incidentie van longkanker en 8% hogere totale mortaliteit hadden dan deelnemers die een placebo kregen. De Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) was een multicenter onderzoek naar de preventie van longkanker door het gebruik van supplementair bètacaroteen (30 mg/dag) plus retinylpalmitaat (25.000 IE/dag) versus placebo bij asbestwerkers en rokers. CARET werd in januari 1996 bijna twee jaar eerder stopgezet, omdat tussentijdse analyses van de gegevens aangaven dat het hoogst onwaarschijnlijk was dat de interventie een gunstig effect zou hebben gehad indien de proef tot het einde van de geplande looptijd zou zijn voortgezet. Bovendien bleek uit de tussentijdse resultaten dat de aangevulde groep meer longkanker kreeg en niet minder, hetgeen overeenkomt met de resultaten van de ATBC-proef. In het algemeen waren de incidentie van longkanker en de totale mortaliteit significant verhoogd met respectievelijk 28% en 17% bij de gesupplementeerde proefpersonen. De toename van longkanker na suppletie met bètacaroteen en retinylpalmitaat werd waargenomen bij huidige rokers, maar niet bij voormalige rokers.
In tegenstelling tot deze bevindingen staan de resultaten van de Physicians’ Health Study (PHS) van suppletie met bètacaroteen versus placebo bij 22.071 mannelijke artsen in de V.S. Er was geen effect – positief of negatief – na 12 jaar suppletie met bèta-caroteen (50 mg om de andere dag) op totale kanker, longkanker of hart- en vaatziekten. Het relatieve risico voor longkanker werd verminderd met een niet-significante 10% bij huidige rokers die gerandomiseerd werden naar bèta-caroteen en een niet-significante 22% bij niet-rokers die gerandomiseerd werden naar bèta-caroteen in vergelijking met placebo. Het is opmerkelijk dat langdurige supplementatie met bèta-caroteen kennelijk geen effect heeft op de incidentie van longkanker, zelfs niet bij basisrokers die de supplementen tot 12 jaar lang kregen toegediend. Een soortgelijk gebrek aan effect van supplementair bèta-caroteen op de totale incidentie van kanker werd waargenomen in de Women’s Health Study , hoewel de duur van de interventie kort was (mediaan 2,1 jaar).
Een duidelijk mechanisme ter verklaring van de klaarblijkelijke versterking van longcarcinogenese door supplementair bèta-caroteen, alleen of in combinatie met retinol, bij rokers moet nog naar voren komen. Zoals elders uitvoerig is beschreven, moet worden opgemerkt dat bij de twee proeven waarbij dit versterkende effect werd waargenomen, de mediane plasma-bèta-caroteenconcentraties in de interventiegroepen hoger waren dan bij de proeven waarbij geen versterkend effect op longkanker werd waargenomen. Het is dus mogelijk dat hoge weefselconcentraties van bèta-caroteen in de aanwezigheid van sterk oxiderende tabaksrook een interactie veroorzaken die carcinogenese bevordert. Een recente studie bij dieren heeft gesuggereerd dat dit effect gemedieerd zou kunnen worden door veranderde retinoïde signalering.
De verrassende resultaten van de interventiestudies met betacaroteen en longkankerpreventie benadrukken de waarde van resultaten van gerandomiseerde interventiestudies alvorens overheidsbeleid vast te stellen op basis van observationele gegevens. Velen hebben de waarnemingsgegevens geïnterpreteerd als zijnde tegenstrijdig met de resultaten van de interventiestudies, maar zij zijn niet echt tegenstrijdig wanneer men beseft dat de waarnemingsgegevens die afkomstig zijn van fruit en groenten, relatief lage doses carotenoïden weergeven in een complexe matrix met vele andere verbindingen, en over het algemeen voedingspatronen weergeven die misschien al tientallen jaren bestaan. Bij de proeven daarentegen gaat het om één specifieke carotenoïde die in een preparaat met een hoge biologische beschikbaarheid gedurende een betrekkelijk korte periode wordt toegediend aan een groep personen met een hoog risico en betrekkelijk laat in het carcinogene proces. De gegevens van de interventiestudies met hoge doses supplementair bèta-caroteen mogen niet worden geïnterpreteerd als bewijs tegen mogelijke voordelen van groenten en fruit; er zijn momenteel geen gegevens die erop wijzen dat groenten en fruit nadelige effecten zouden kunnen hebben met betrekking tot longkanker.