CAROTENOIDE UND RETINOL
Carotinoide sind Pflanzenpigmente, die vor allem in einer Vielzahl von Früchten und Gemüsen vorkommen. Zu den am häufigsten aufgenommenen Carotinoiden in der menschlichen Bevölkerung gehören Beta-Carotin, Alpha-Carotin, Lycopin, Lutein und Zeaxanthin sowie Beta-Cryptoxanthin. Die Aufnahme von Carotinoiden korreliert stark mit dem Verzehr von Obst und Gemüse; Carotinoide, gemessen im Blut oder anderen Geweben, gelten als einer der besten Biomarker für die Aufnahme von Obst und Gemüse. Vor diesem Hintergrund ist es nicht überraschend, dass epidemiologische Studien im Allgemeinen inverse Assoziationen zwischen dem Verzehr von Carotinoiden oder dem Blutspiegel von Carotinoiden und dem Lungenkrebsrisiko finden, wie an anderer Stelle beschrieben.
Zahlreiche Studien haben den Zusammenhang zwischen dem Carotinoid Beta-Carotin, in der Nahrung oder im Serum/Plasma, und dem Lungenkrebsrisiko untersucht. Eine aktuelle Überprüfung dieser Literatur durch die International Agency for Research on Cancer kam zu dem Schluss, dass die Assoziation von niedrigerem Serum- oder Plasma-Beta-Carotin mit dem Lungenkrebsrisiko bemerkenswert konsistent ist. Zum Beispiel berichteten drei von drei Kohortenstudien, sechs von sieben verschachtelten Fall-Kontroll-Studien und fünf von fünf Fall-Kontroll-Studien über einen inversen Zusammenhang zwischen Plasma- oder Serum-Beta-Carotin-Konzentrationen und dem Lungenkrebsrisiko. In 12 der insgesamt 15 untersuchten Studien gab es Hinweise auf eine Dosis-Wirkung. Unter Berücksichtigung der geschätzten Aufnahme von Carotinoiden mit der Nahrung war in fast allen überprüften Studien das Risiko für Lungenkrebs bei Personen mit einer hohen Aufnahme von Beta-Carotin oder Carotinoiden mit der Nahrung geringer. Einige Studien haben kürzlich verfügbare Datenbanken zur Lebensmittelzusammensetzung für Carotinoide verwendet, um den Verbrauch der wichtigsten Carotinoide in der Nahrung zu schätzen. In diesen Studien hat sich kein bestimmtes Carotinoid als konsistent mit einem reduzierten Lungenkrebsrisiko assoziiert herausgestellt. Einige Studien legen nahe, dass insbesondere eine höhere Aufnahme von Alpha-Carotin stärker mit einem geringeren Lungenkrebsrisiko assoziiert zu sein scheint. Andere Studien haben vergleichbare inverse Assoziationen für Alpha-Carotin, Beta-Carotin und Lutein berichtet. Andere Studien haben jedoch keine Assoziation mit Alpha-Carotin, aber inverse Assoziationen mit Beta-Cryptoxanthin und Lutein + Zeaxanthin oder mit Lycopin beobachtet. Die Mehrzahl der Studien fand jedoch stärkere inverse Trends mit dem Verzehr von Gemüse und Obst als mit der geschätzten Aufnahme von Carotinoiden . Le Marchand et al. schlussfolgerten zum Beispiel, dass ihre Daten einen größeren Schutz durch den Verzehr einer Vielzahl von Gemüsesorten im Vergleich zu nur Lebensmitteln, die reich an einem bestimmten Carotinoid sind, unterstützen.
Bestimmte Carotinoide, die als Provitamin-A-Carotinoide bekannt sind, können metabolisch in Retinol umgewandelt werden. Zu den Provitamin-A-Carotinoiden gehören Beta-Carotin, Alpha-Carotin und Beta-Cryptoxanthin. Viele der frühen epidemiologischen Studien zu Ernährung und Lungenkrebs untersuchten den Zusammenhang zwischen dem Gesamtvitamin A in der Ernährung und dem Lungenkrebsrisiko. Im Jahr 1975 stellte Bjelke beispielsweise einen Zusammenhang zwischen Vitamin A in der Nahrung und dem Lungenkrebsrisiko beim Menschen fest. Als die Forscher begannen, die Assoziationen getrennt nach Carotinoiden und Retinol (präformiertes Vitamin A) zu untersuchen, wurde deutlich, dass die inversen Assoziationen mit Vitamin A größtenteils durch Provitamin-A-Carotinoide verursacht wurden. Das heißt, die Evidenz aus Beobachtungsstudien, die Retinol mit einem reduzierten Lungenkrebsrisiko in Verbindung bringen, ist derzeit inkonsistent und schwach.
Angesichts der Konsistenz der Ergebnisse epidemiologischer Studien zu Beta-Carotin, gekoppelt mit der chemopräventiven Wirksamkeit von Beta-Carotin in Tiermodellen der Haut- und Wangentaschenkarzinogenese, wurden in den 1980er und frühen 1990er Jahren mehrere Interventionsstudien mit Beta-Carotin zur Prävention von Lungen- und anderen Krebsarten durchgeführt. Die erste abgeschlossene Lungenkrebs-Präventionsstudie mit Beta-Carotin war die Alpha-Tocopherol-Beta-Carotin (ATBC)-Studie, an der 29.133 finnische Männer im Alter von 50-69 Jahren teilnahmen, die bei Studienbeginn starke Zigarettenraucher waren (durchschnittlich eine Schachtel/Tag über 36 Jahre). Das Studiendesign war eine 2 × 2 faktorielle Studie, bei der die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder zusätzliches Beta-Carotin (20 mg/Tag), Alpha-Tocopherol (50 mg/Tag), die Kombination oder Placebo über 5-8 Jahre erhielten. Unerwarteterweise hatten die Teilnehmer, die Beta-Carotin (allein oder in Kombination mit Alpha-Tocopherol) erhielten, einen statistisch signifikanten Anstieg der Lungenkrebs-Inzidenz um 18% und der Gesamtsterblichkeit um 8% im Vergleich zu den Teilnehmern, die Placebo erhielten. Zusätzliches Beta-Carotin schien keinen Einfluss auf die Inzidenz anderer wichtiger Krebsarten zu haben, die in dieser Population auftraten.
Der Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) war eine multizentrische Lungenkrebs-Präventionsstudie mit zusätzlichem Beta-Carotin (30 mg/Tag) plus Retinylpalmitat (25.000 IU/Tag) im Vergleich zu Placebo bei Asbestarbeitern und Rauchern. CARET wurde im Januar 1996 fast zwei Jahre vorzeitig beendet, weil Zwischenanalysen der Daten darauf hinwiesen, dass es höchst unwahrscheinlich ist, dass die Intervention einen Nutzen gezeigt hätte, wenn die Studie über die geplante Dauer fortgesetzt worden wäre. Außerdem deuteten die Zwischenergebnisse darauf hin, dass die supplementierte Gruppe mehr Lungenkrebs entwickelte, nicht weniger, was mit den Ergebnissen der ATBC-Studie übereinstimmt. Insgesamt waren die Lungenkrebsinzidenz und die Gesamtsterblichkeit bei den supplementierten Probanden signifikant um 28% bzw. 17% erhöht. Der Anstieg von Lungenkrebs nach der Supplementierung mit Beta-Carotin und Retinylpalmitat wurde bei aktuellen, aber nicht bei ehemaligen Rauchern beobachtet.
Im Gegensatz zu diesen Befunden stehen die Ergebnisse der Physicians‘ Health Study (PHS) zur Supplementierung von Beta-Carotin gegenüber Placebo bei 22.071 männlichen Ärzten in den USA. Es gab keinen Effekt – weder positiv noch negativ – nach 12 Jahren Supplementierung mit Beta-Carotin (50 mg jeden zweiten Tag) auf Gesamtkrebs, Lungenkrebs oder kardiovaskuläre Erkrankungen. Das relative Risiko für Lungenkrebs war bei den aktuellen Rauchern, die Beta-Carotin erhielten, um nicht-signifikante 10% und bei den Nichtrauchern, die Beta-Carotin erhielten, um nicht-signifikante 22% im Vergleich zu Placebo reduziert. Bemerkenswert ist das offensichtliche Fehlen eines Effekts der Langzeit-Supplementierung von Beta-Carotin auf die Lungenkrebs-Inzidenz, sogar bei den Basis-Rauchern, die die Supplemente bis zu 12 Jahre lang erhielten. Ein ähnlicher fehlender Effekt von supplementiertem Beta-Carotin auf die Gesamtkrebsinzidenz wurde in der Women’s Health Study gesehen, obwohl die Dauer der Intervention kurz war (Median 2,1 Jahre).
Ein klarer Mechanismus zur Erklärung der offensichtlichen Verstärkung der Lungenkarzinogenese durch supplementiertes Beta-Carotin, allein oder in Kombination mit Retinol, bei Rauchern muss noch gefunden werden. Wie an anderer Stelle ausführlich beschrieben, ist zu beachten, dass die beiden Studien, die diesen verstärkenden Effekt beobachteten, in ihren Interventionsgruppen im Median höhere Beta-Carotin-Plasmakonzentrationen aufwiesen als Studien, die keinen verstärkenden Effekt auf Lungenkrebs beobachteten. Es ist also möglich, dass hohe Gewebekonzentrationen von Beta-Carotin in Gegenwart von stark oxidativem Tabakrauch eine Wechselwirkung verursachen, die die Karzinogenese fördert. Eine neuere Tierstudie legt nahe, dass dieser Effekt durch eine veränderte Retinoid-Signalisierung vermittelt werden könnte.
Die überraschenden Ergebnisse der Interventionsstudien mit Beta-Carotin und Lungenkrebsprävention unterstreichen den Wert von Ergebnissen aus randomisierten Interventionsstudien, bevor man auf der Grundlage von Beobachtungsdaten eine öffentliche Politik festlegt. Viele haben die Beobachtungsdaten als widersprüchlich zu den Ergebnissen der Interventionsstudien interpretiert, aber sie sind nicht wirklich widersprüchlich, wenn man bedenkt, dass die Beobachtungsdaten, die von Obst und Gemüse abgeleitet sind, relativ niedrige Dosen von Carotinoiden in einer komplexen Matrix widerspiegeln, an der viele andere Verbindungen beteiligt sind, und im Allgemeinen Ernährungsmuster widerspiegeln, die schon seit Jahrzehnten bestehen. Im Gegensatz dazu spiegeln die Studien ein spezifisches Carotinoid wider, das in einem hoch bioverfügbaren Präparat über einen relativ kurzen Zeitraum und relativ spät im karzinogenen Prozess an eine Hochrisikogruppe von Probanden verabreicht wurde. Die Daten der Interventionsstudie mit hochdosiertem, ergänzendem Beta-Carotin sollten nicht als Beweis gegen einen möglichen Nutzen von Obst und Gemüse interpretiert werden; es gibt derzeit keine Daten, die darauf hindeuten, dass Obst und Gemüse negative Auswirkungen in Bezug auf Lungenkrebs haben könnten.