Die Untersuchung eines Patienten mit einem tastbaren solitären Knoten ist in der Regel unkompliziert und beinhaltet in der Regel eine Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) mit oder ohne US-Anleitung.
Die Untersuchung eines Patienten mit einem tastbaren solitären Knoten ist in der Regel unkompliziert und umfasst in der Regel eine Feinnadelaspirationsbiopsie (FNA) mit oder ohne US-Anleitung. Es ist wichtig zu wissen, dass bei bis zu 50 % der Patienten mit einem klinisch tastbaren solitären Knoten die Ultraschalluntersuchung oft das Vorhandensein eines oder mehrerer zusätzlicher Knoten zeigt.2 Die Bewertung und Behandlung von Patienten mit multinodulären Struma (MNG) stellt in der klinischen Praxis ein viel schwierigeres Problem dar. Nicht tastbare Knoten haben das gleiche Risiko für Malignität wie tastbare Knoten ähnlicher Größe.3 Obwohl allgemein postuliert wurde, dass das Risiko für Schilddrüsenkrebs bei Patienten mit MNG im Vergleich zu Patienten mit solitären Knoten geringer ist, haben einige Studien eine ähnliche Inzidenz von Krebs in beiden Gruppen gezeigt.4,5
Die klinischen Manifestationen von Patienten mit MNG sind variabel und hängen zu einem großen Teil von der Größe und Lage der Struma ab sowie davon, ob die Knoten hyperfunktionell sind oder nicht. Viele Patienten mit MNGs können völlig asymptomatisch sein, insbesondere wenn die Struma klein ist und der Funktionsstatus der Schilddrüse normal ist. Andere Patienten können sich mit einer sichtbaren Struma vorstellen, die möglicherweise schon seit Jahren vorhanden ist, ohne dass andere klinische Symptome vorliegen. Bei einigen Patienten kann das Wachstum der Schilddrüse jedoch in der Brusthöhle auftreten (substernale Struma) und zu einer Obstruktion oder einem Druck auf eine der Strukturen innerhalb der Höhle führen. Eine Kompression der Luftröhre kann zu Dyspnoe führen, die meist anstrengend ist, aber auch lageabhängig sein kann;6,7 Dysphagie oder Heiserkeit durch Kompression des Nervus laryngeus recurrens sind weitere Symptome, die bei Patienten mit großen Struma auftreten können. Eine Hyperthyreose, entweder offen oder subklinisch, kann bei bis zu 25 % der Patienten mit MNG vorliegen.8 Diagnostische Bewertung
Serum Thyreoidea-stimulierendes Hormon
Die anfängliche Bewertung von Patienten, die sich mit einer Knotenstruma vorstellen, sollte eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung sowie die Messung der Serumwerte des Thyreoidea-stimulierenden Hormons (TSH) umfassen. Wenn die Serum-TSH-Werte niedrig sind, was auf eine offene oder subklinische Hyperthyreose hinweist, ist das Vorhandensein von hyperfunktionellen („heißen“) Knoten wahrscheinlich, und es sollte eine Schilddrüsenszintigraphie durchgeführt werden, um den Funktionsstatus der Knoten zu bestimmen. Da heiße Knoten selten bösartig sind, müssen solche Schilddrüsenknoten nicht zytologisch untersucht werden.9 Ein erhöhter TSH-Wert ist oft mit einer chronischen Autoimmunthyreoiditis (Hashimoto) assoziiert und zeigt eine scheinbare Knötchenbildung, die manchmal eine fokale lymphozytäre Infiltration (Pseudoknoten) darstellen kann. Die US-Auswertung kann bei der Unterscheidung dieser Befunde von echten Schilddrüsenknoten hilfreich sein. Neuere Studien haben herausgefunden, dass Serum-TSH ein unabhängiger Risikofaktor für die Vorhersage von Malignität bei Patienten mit Schilddrüsenknoten ist.10,11 In einer Studie mit 1.500 Patienten, die zur Untersuchung von Schilddrüsenknoten vorgestellt wurden, stieg die Prävalenz von Malignität von 2,8 % an, wenn der TSH-Wert 5,5 mU/l betrug.10 Darüber hinaus zeigte eine andere Studie, dass bei Patienten, bei denen Schilddrüsenkrebs diagnostiziert wurde, ein höherer TSH-Wert mit einem fortgeschritteneren Stadium der Erkrankung assoziiert war.11
Schilddrüsenszintigraphie
Die Szintigraphie ist die Standardmethode zur funktionellen Bildgebung der Schilddrüse. Bei Patienten mit einer knotigen Struma und unterdrückten Serum-TSH-Spiegeln liefert das Schilddrüsenscanning ein Maß für die Jodeinfangfunktion eines Knotens im Vergleich zum umgebenden Schilddrüsengewebe. Die Sensitivität des 123I-Scans liegt bei ~83 %,12 während die des Technetium-Scans ~91 % beträgt.13 Die Spezifität von Schilddrüsenscans ist gering – 25 % für Radiojod-Scans und 5-15 % für Technetium-Scans – und diese geringe Spezifität ist hauptsächlich darauf zurückzuführen, dass andere Schilddrüsenläsionen die Aufnahme der Radioisotope stören. Aufgrund ihrer geringen diagnostischen Genauigkeit ist der Nutzen der Schilddrüsenszintigraphie bei der Beurteilung von Schilddrüsenknoten begrenzt, und derzeit besteht ihre Hauptrolle in der Bestätigung des Funktionsstatus von vermuteten autonom funktionierenden Schilddrüsenknoten.
Ultraschall
Die aktuelle US-Technologie, die hochauflösende Schallköpfe verwendet, ist eine hervorragende Methode zur Erkennung von Schilddrüsenknoten, die nur 1-2 mm groß sind. Ihre Sensitivität liegt bei 95 % – besser als andere verfügbare Methoden, einschließlich Radioisotopen-Scanning, Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT). Die Ultraschalluntersuchung der Schilddrüse wird zunehmend als Erweiterung der körperlichen Untersuchung eingesetzt, was zu einer Epidemie von Schilddrüseninzidentalomen führt. Alle Patienten mit einer knotigen Schilddrüse, entweder einem palpablen solitären Knoten oder einem MNG, sollten mit Ultraschall untersucht werden.9,15 Ultraschall ist nützlich, um das Vorhandensein einer Masse zu bestätigen, um festzustellen, ob sie thyreoidalen oder extrathyreoidalen Ursprungs ist, um zu beurteilen, ob es sich um eine einzelne oder multiple Läsion handelt, und um eine FNA durchzuführen. Da es kein einzelnes klinisches oder ultraschallographisches Merkmal gibt, das das Vorhandensein von Malignität zuverlässig bestätigt oder ausschließt, muss die Auswahl der Knoten, die eine Biopsie erfordern, sorgfältig geprüft werden. Bestimmte ultraschallographische Merkmale von Schilddrüsenknoten, wie z. B. Hypoechogenität, das Vorhandensein von Mikroverkalkungen, erhöhter Gefäßfluss oder unregelmäßige Ränder, sind mit einem erhöhten Risiko für Malignität verbunden4 und sollten, wenn vorhanden, dem Kliniker bei der Auswahl des Ziels der FNA-Biopsie helfen (siehe Abbildung 1). Da bei Fehlen dieser Merkmale eine Malignität nicht definitiv ausgeschlossen werden kann, sollten Patienten mit MNGs durch regelmäßige Halsuntersuchungen und Ultraschall überwacht werden, und eine erneute Biopsie sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein signifikantes Wachstum eines Knotens festgestellt wird oder sich bei der Nachuntersuchung andere besorgniserregende klinische (anhaltende Heiserkeit, Dysphagie, Adenopathie usw.) oder sonographische Merkmale entwickeln.
Die Ultraschalluntersuchung ist auch in der Nachsorge von Patienten mit MNG hilfreich, um das Knotenwachstum zu beurteilen, da eine falsch-negative Rate von bis zu 5 % bei Patienten mit vorheriger benigner Zytologie berichtet wurde.16,17 Obwohl es keinen Konsens über die Definition von „klinisch signifikantem Wachstum“ eines Schilddrüsenknotens gibt, definieren die Richtlinien der Arbeitsgruppe der American Thyroid Association (ATA) Wachstum als eine 20-prozentige Zunahme des Knotendurchmessers mit einer minimalen Zunahme von mindestens 2 mm in zwei oder mehr Dimensionen.9
Andere bildgebende Verfahren
CT und MRT werden aufgrund ihrer hohen Kosten nicht für den routinemäßigen Einsatz bei Patienten mit Schilddrüsenknoten empfohlen, aber diese bildgebenden Verfahren können bei der Beurteilung der Größe, der substernalen Ausdehnung und der Lagebeziehung zu den umgebenden Strukturen wertvoll sein, insbesondere bei Patienten mit großen Struma, bei Patienten mit Verdacht auf substernale Ausdehnung und bei Patienten mit Obstruktions- oder Drucksymptomen (siehe Abbildungen 2 und 3). Feinnadel-Aspirationsbiopsie
Dieses Verfahren ist die genaueste Methode zur Auswahl von Patienten, die eine Schilddrüsenoperation benötigen. Die meisten Zentren, die die FNA-Biopsie anwenden, haben eine 35-75%ige Reduktion der Anzahl der Patienten erreicht, die operiert werden müssen, während sich die Malignitätsausbeute bei der Thyreoidektomie immer noch verdoppelt oder verdreifacht.18-20 Die Auswahl der Knoten, die eine Biopsie bei Patienten mit MNG erfordern, kann eine Herausforderung sein. Mit Erfahrung können in 90-97% der Aspirationen von soliden Knoten adäquate Proben gewonnen werden. Da Patienten mit MNG das gleiche Risiko für eine Malignität haben wie Patienten mit solitären Schilddrüsenknoten,4,5 kann durch die Biopsie nur des „dominanten“ Knotens oft ein Schilddrüsenkrebs übersehen werden.5 Die US-Führung hat sich als äußerst hilfreich bei der Auswahl der besten Ziele für die FNA erwiesen und ist besonders bei kleinen Knoten wertvoll (Abbildung 4).21 Die Behandlung von bioptisch nachgewiesenen benignen oder malignen Knoten ist oft unkompliziert mit Beobachtung bzw. chirurgischer Entfernung. Knoten mit unbestimmter oder „verdächtiger“ Zytologie stellen jedoch weiterhin eine klinische Herausforderung dar, da es keine zuverlässigen Marker gibt, um die Art solcher Läsionen genau vorherzusagen. Bei diesen Patienten wird ein Schilddrüsenscan empfohlen, um die autonome Funktion zu beurteilen. Bei fehlender autonomer Funktion wird eine chirurgische Exzision empfohlen,9 auch wenn sich letztlich nur 15-20 % dieser Läsionen in der endgültigen Pathologie als maligne erweisen.22,23 Knoten mit unzureichender oder unzureichender Zytologie (nicht diagnostisch) sollten erneut aspiriert werden, vorzugsweise unter US-Anleitung. Wenn die erneute Aspiration kein adäquates Präparat liefert, sollte eine engmaschige Nachsorge oder eine Operation (insbesondere wenn der Knoten solide ist) in Betracht gezogen werden.9
Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit multinodulären Struma
Es stehen verschiedene Behandlungsmodalitäten für Patienten mit MNGs zur Verfügung. Die Auswahl der besten therapeutischen Option hängt von mehreren Faktoren ab, einschließlich der Größe der Struma, der Lokalisation, dem Vorhandensein und der Schwere von Drucksymptomen und dem Vorhandensein oder Fehlen einer Thyreotoxikose.
Schilddrüsenhormon-suppressive Therapie
Da TSH als Wachstumsfaktor für Schilddrüsenepithelzellen gilt,24,25 wird die Behandlung mit Levothyroxin in ausreichender Dosierung zur TSH-Unterdrückung seit Jahren eingesetzt, um das Wachstum von Schilddrüsenknoten zu verhindern oder zu reduzieren. Die Wirksamkeit dieser Praxis bleibt jedoch umstritten.26,27
Eine klinische Studie mit 78 Patienten mit nicht-toxischer Struma, die neun Monate lang mit Levothyroxin oder Placebo behandelt und dann weitere neun Monate lang nachbeobachtet wurden, zeigte eine 58%ige Reduktion des Struma-Volumens, das mittels Ultraschall beurteilt wurde, gegenüber einer 4%igen Reduktion in der Placebo-Gruppe, aber dieser Effekt ging verloren, nachdem die Levothyroxin-Therapie abgesetzt wurde.28 Eine Übersichtsarbeit über sieben nicht-randomisierte Studien zur Suppressionstherapie bei nicht-toxischer Struma ergab, dass bei 60 % der Patienten während der Schilddrüsenhormontherapie ein gewisser Rückgang der Struma-Größe zu verzeichnen war.29 Der Rückgang trat tendenziell in den ersten drei Monaten der Behandlung auf, und ein besseres Ansprechen wurde bei den Patienten mit diffuser statt knotiger Struma beobachtet. Die Wirksamkeit der Suppressionstherapie mit Levothyroxin bei der Verhinderung eines erneuten Kropfwachstums nach einer partiellen Thyreoidektomie ist weniger eindeutig. Mehrere nicht-randomisierte Studien deuten darauf hin, dass die Levothyroxin-Therapie für diesen Zweck wirksam ist, aber randomisierte Studien haben keine signifikante Verringerung des Rezidivs der Struma bei diesen Patienten gezeigt.30 Einige dieser Studien waren jedoch klein oder von kurzer Dauer, und einige erreichten keine adäquate TSH-Suppression oder zeigten einen statistisch nicht-signifikanten Trend zu weniger Rezidiven unter Levothyroxin-Therapie. Es wurde auch vermutet, dass die Levothyroxin-Therapie bei Patienten mit MNG die Bildung neuer Knoten verhindern kann, indem sie in den Prozess der Goitrogenese eingreift, auch wenn sie keine Rückbildung des klinisch sichtbaren Knotens bewirkt.30 Aufgrund der bekannten Risiken im Zusammenhang mit einer subklinischen Hyperthyreose, die aus einer supprimierenden Levothyroxin-Therapie resultiert, ist Vorsicht geboten, wenn diese Behandlungsoption bei Frauen nach der Menopause in Betracht gezogen wird, insbesondere bei Frauen mit nachweislich geringer Knochenmasse, bei älteren Menschen und bei Frauen mit Herzerkrankungen, bei denen die Risiken dieser Therapie möglicherweise erhöht sind, insbesondere angesichts der Ungewissheit über ihre Wirksamkeit.31,32
Radiojodtherapie
Radiojod (RAI) ist weit verbreitet und effektiv für die Behandlung von toxischen MNGs eingesetzt worden.33 Oral verabreicht, in der Regel als Einzeldosis, wird es schnell im Schilddrüsengewebe konzentriert und führt zur Zerstörung der toxischen Knoten über einen Zeitraum von zwei bis vier Monaten. Einige Patienten, insbesondere solche mit schwerer Hyperthyreose oder großen Kropfbildungen, benötigen möglicherweise mehr als eine Dosis, um eine Euthyreose zu erreichen. Radiojod wird bevorzugt in den hyperfunktionellen Knoten akkumuliert und daher sind die nachfolgenden Raten der Hypothyreose viel geringer als bei Patienten, die mit RAI für Morbus Basedow behandelt werden. Patienten mit schwerer Thyreotoxikose, insbesondere ältere Menschen und solche mit kardialer Vorgeschichte, werden häufig mit Antithyreostatika (Methimazol oder Propylthiouracil ) vorbehandelt. Es gibt Hinweise darauf, dass PTU, aber nicht MMI, die Wirksamkeit der anschließenden RAI-Therapie bei diesen Patienten verringern kann.32 Junge und ansonsten gesunde Patienten benötigen keine Vorbehandlung mit Antithyreostatika. Obwohl RAI traditionell nicht als Behandlungsoption für Patienten mit nicht-toxischen MNGs angesehen wurde, haben mehrere Studien, meist aus Europa, gezeigt, dass sie tatsächlich sowohl sicher als auch wirksam ist.3537 Diese Behandlung hat den Vorteil, dass sie zu einer signifikanten Verkleinerung der Struma führt (30-60 %), die größtenteils innerhalb des ersten Jahres nach der Behandlung auftritt,38-40 mit einer Verbesserung der obstruktiven Symptome (Dyspnoe, Dysphagie) bei den meisten Patienten,38,39 und in einer Studie wurde gezeigt, dass RAI bei der Verkleinerung der Struma effektiver ist als eine Levothyroxin-Therapie40. In den ersten zwei Wochen nach der RAI-Behandlung kann es zu einer vorübergehenden Hyperthyreose kommen, und bei bis zu 45 % der Patienten wurde über eine dauerhafte Hypothyreose berichtet.40 Die Vorbehandlung mit rekombinantem humanem TSH (rhTSH) wurde in den letzten Jahren in mehreren Studien als Adjuvans zur RAI-Behandlung untersucht, um die Wirksamkeit der RAI-Aufnahme in nicht-toxischem Schilddrüsengewebe zu verbessern (in einer Studie verdoppelte sich die RAI-Aufnahme),41 was die Verwendung niedrigerer RAI-Dosen42 ermöglicht und die Verkleinerung der Struma fördert.41,43-46 Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Vorbehandlung mit rhTSH die regionale Verteilung von RAI modifiziert, indem die RAI-Aufnahme in relativ unterfunktionellen Regionen innerhalb einer Struma stimuliert wird.47 Es wurden schmerzhafte vorübergehende Thyreoiditis und vorübergehende leichte Thyreotoxikose,43 gewöhnlich innerhalb des ersten Monats nach der Behandlung, sowie eine erhöhte Inzidenz nachfolgender Hypothyreose beschrieben. Darüber hinaus ist eine Vergrößerung der Struma mit rhTSH ein potenzielles Problem, insbesondere bei Patienten mit sehr großen Struma, bei denen sich die obstruktiven Symptome kurz nach der Behandlung vorübergehend verschlechtern könnten.48 Die Entwicklung einer Basedowschen Hyperthyreose (mit hohen TSH-Rezeptor-Antikörperspiegeln) wurde nach der Behandlung mit RAI bei Patienten mit MNGs beschrieben und scheint bei Patienten mit hohen Schilddrüsenperoxidase (TPO)-Antikörperkonzentrationen vor der Behandlung häufiger aufzutreten.49
Operation
Patienten mit großen, obstruktiven und substernalen nicht-toxischen MNGs oder solchen mit fortgesetztem Wachstum werden am besten mit einer Operation behandelt, wenn sie ein akzeptables chirurgisches Risiko aufweisen. Komplikationen bei der Operation von großen und substernalen Struma sind häufiger als bei Patienten, die sich einer Thyreoidektomie bei zervikaler Struma unterziehen50 und
schließen Verletzungen der rezidivierenden Kehlkopfnerven, der Luftröhre und der Nebenschilddrüsen ein.6 Eine Studie mit fast 34.000 Patienten, die sich einer Thyreoidektomie unterzogen, von denen 1.153 (3,4 %) eine substernale Thyreoidektomie hatten, zeigte, dass diese letzte Gruppe von Patienten älter war, eher eine komorbide Erkrankung hatte, männlich war, keine private Versicherung hatte und sich einer totalen Thyreoidektomie unterzog, und dass es weniger wahrscheinlich war, dass sie sich einer Thyreoidektomie wegen eines bösartigen Tumors unterzog und dass dieser Eingriff in einem Zentrum mit hohem Aufkommen durchgeführt wurde. Patienten, die wegen einer substernalen Struma operiert werden müssen, sollten an erfahrene Chirurgen in hochvolumigen Zentren überwiesen werden, um die Komplikationsraten zu minimieren.51
Schlussfolgerung
Die Bewertung und Behandlung von Patienten mit Knotenstruma ist häufig schwieriger als die von Patienten mit solitären Schilddrüsenknoten. Es besteht Konsens über die Bedeutung der Serum-TSH-Bestimmung als erster Schritt zum Ausschluss von überfunktionellen Knoten (die ein sehr geringes Risiko für Malignität haben) und die zentrale Rolle von Ultraschall und FNA-Biopsie (vorzugsweise unter US-Führung), wenn verdächtige Knoten gesehen werden, um Malignität auszuschließen. Eine kontinuierliche Nachuntersuchung mit regelmäßiger Ultraschalluntersuchung ist hilfreich, um ein klinisch bedeutsames Wachstum der Knoten festzustellen, das eine erneute Absaugung rechtfertigen könnte, und die Auswahl der Knoten, die eine FNA-Biopsie rechtfertigen, sollte von sonographischen Merkmalen, der klinischen Vorgeschichte und der Wachstumsrate geleitet werden. Obwohl mehrere Behandlungsmodalitäten für das Management von Patienten mit MNGs zur Verfügung stehen, ist die Wirksamkeit einiger dieser Behandlungen, wie z. B. die Levothyroxin-suppressive Therapie, weniger klar und das Risiko-Nutzen-Verhältnis jeder Option sollte sorgfältig mit den Patienten besprochen werden. Das Aufkommen von rhTSH in den letzten Jahren und seine potenziellen Anwendungen52 scheinen vielversprechend zu sein, einschließlich seiner Verwendung in der Vorbehandlung von Patienten mit nicht toxischen MNGs, die RAI erhalten, was die Verwendung von reduzierten Dosen von RAI mit verstärkter Reduzierung der Struma-Größe ermöglicht. Derzeit ist es jedoch noch nicht von der US Food and Drug Administration (FDA) für diesen Zweck zugelassen und es ist Vorsicht geboten, insbesondere bei älteren Patienten und solchen mit großen Struma und kompressiven Symptomen. Darüber hinaus sind prospektive, kontrollierte Studien erforderlich, um den Wert und die klinischen Anwendungen besser zu definieren, bevor eine breite Anwendung empfohlen werden kann.