KAROTENOIDY I RETINOL
Karotenoidy są pigmentami roślinnymi, które znajdują się głównie w różnych owocach i warzywach. Do najczęściej spożywanych karotenoidów w populacjach ludzkich należą beta-karoten, alfa-karoten, likopen, luteina i zeaksantyna oraz beta-kryptoksantyna. Spożycie karotenoidów jest silnie skorelowane ze spożyciem owoców i warzyw; karotenoidy mierzone we krwi lub innych tkankach są uważane za jeden z najlepszych biomarkerów spożycia owoców i warzyw. Biorąc to pod uwagę, nie jest zaskakujące, że badania epidemiologiczne generalnie stwierdzają odwrotne związki między spożyciem karotenoidów lub poziomem karotenoidów we krwi a ryzykiem raka płuc, jak opisano w innym miejscu .
Numerous badania zbadały związek między karotenoidem beta-karotenem, w diecie lub w surowicy / osoczu, a ryzykiem raka płuc. Niedawny przegląd tej literatury przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem stwierdził, że związek niższego beta-karotenu w surowicy lub osoczu z ryzykiem raka płuc był niezwykle spójny. Na przykład trzy z trzech badań kohortowych, sześć z siedmiu zagnieżdżonych badań kliniczno-kontrolnych oraz pięć z pięciu badań kliniczno-kontrolnych wykazało odwrotny związek między stężeniem beta-karotenu w osoczu lub surowicy a ryzykiem zachorowania na raka płuc. Dowody na zależność od dawki znaleziono w 12 z 15 przeanalizowanych badań. Biorąc pod uwagę szacowane spożycie karotenoidów w diecie, w prawie wszystkich analizowanych badaniach ryzyko zachorowania na raka płuc było niższe wśród osób z wysokim spożyciem beta-karotenu lub karotenoidów w diecie. Niektóre badania wykorzystały ostatnio dostępne bazy danych składu żywności dla karotenoidów, aby oszacować spożycie głównych karotenoidów w diecie. W tych badaniach żaden konkretny karotenoid nie był konsekwentnie wskazywany jako związany ze zmniejszonym ryzykiem raka płuc. Niektóre badania sugerują, że wyższe spożycie alfa-karotenu, w szczególności, wydaje się być silniej związane z niższym ryzykiem raka płuc. Inne badania wykazały porównywalne odwrotne związki dla alfa-karotenu, beta-karotenu i luteiny. Jednak w innych badaniach nie zaobserwowano żadnego związku z alfa-karotenem, ale za to zaobserwowano odwrotne związki z beta-kryptoksantyną i luteiną + zeaksantyną lub likopenem. W większości badań stwierdzono jednak silniejsze tendencje odwrotne w przypadku spożycia warzyw i owoców niż w przypadku szacowanego spożycia karotenoidów. Le Marchand i wsp. stwierdzili na przykład, że ich dane wspierają większą ochronę zapewnianą przez spożywanie różnych warzyw w porównaniu z żywnością bogatą w określony karotenoid.
Niektóre karotenoidy, znane jako karotenoidy prowitaminy A, mogą być metabolicznie przekształcane w retinol. Do karotenoidów prowitaminy A należą beta-karoten, alfa-karoten i beta-kryptoksantyna. Wiele z wczesnych badań epidemiologicznych diety i raka płuc zbadane stowarzyszenie całkowitej witaminy A w diecie z ryzykiem raka płuc . W 1975 roku, na przykład, Bjelke zauważył związek między dietetyczną witaminą A i ludzkim ryzykiem raka płuc. Jak badacze zaczęli badać stowarzyszenia oddzielnie dla karotenoidów i retinolu (preformowane witaminy A), stało się jasne, że odwrotne skojarzenia z witaminą A były w dużej mierze napędzane przez karotenoidy prowitaminy A . Oznacza to, że dowody z badań obserwacyjnych łączących retinol ze zmniejszonym ryzykiem zachorowania na raka płuc są niespójne i słabe w chwili obecnej.
Zważywszy na spójność wyników badań epidemiologicznych dotyczących beta-karotenu, w połączeniu z chemoprewencyjną skutecznością beta-karotenu w zwierzęcych modelach kancerogenezy skóry i kancerogenezy worka policzkowego, w latach 80. i na początku lat 90. wdrożono kilka prób interwencyjnych beta-karotenu w celu zapobiegania rakowi płuc i innym nowotworom. Pierwszym zakończonym badaniem dotyczącym zapobiegania rakowi płuc z udziałem beta-karotenu było badanie ATBC (Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Study), w którym wzięło udział 29 133 fińskich mężczyzn w wieku 50-69 lat, którzy w momencie rozpoczęcia badania palili dużo papierosów (średnio jedną paczkę dziennie przez 36 lat). Badanie miało charakter czynnikowy 2 × 2, a jego uczestnicy byli randomizowani do otrzymywania suplementu beta-karotenu (20 mg/dzień), alfa-tokoferolu (50 mg/dzień), kombinacji tych składników lub placebo przez 5-8 lat. Nieoczekiwanie, u uczestników otrzymujących beta-karoten (sam lub w połączeniu z alfa-tokoferolem) wystąpił statystycznie istotny 18% wzrost zachorowalności na raka płuc i 8% wzrost śmiertelności całkowitej w porównaniu z uczestnikami otrzymującymi placebo. Suplementacja beta-karotenu nie miała wpływu na występowanie innych głównych nowotworów w tej populacji.
Badanie Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) było wieloośrodkowym badaniem profilaktyki raka płuc z suplementacją beta-karotenu (30 mg/dzień) plus palmitynian retinylu (25,000 IU/dzień) w porównaniu z placebo u pracowników azbestu i palaczy. Badanie CARET zostało zakończone prawie 2 lata wcześniej w styczniu 1996 roku, ponieważ tymczasowe analizy danych wskazywały, że gdyby badanie było kontynuowane przez planowany czas, jest mało prawdopodobne, że interwencja przyniosłaby korzyści. Co więcej, wyniki tymczasowe wskazywały, że w grupie suplementowanej występowało więcej, a nie mniej nowotworów płuc, co jest zgodne z wynikami badania ATBC. Ogólnie, zachorowalność na raka płuc i śmiertelność całkowita były znacząco zwiększone odpowiednio o 28% i 17% u osób suplementowanych. Wzrost zachorowań na raka płuc po suplementacji beta-karotenem i palmitynianem retinylu obserwowano u aktualnych, ale nie byłych palaczy.
W przeciwieństwie do tych ustaleń są wyniki Physicians' Health Study (PHS) suplementacji beta-karotenu w porównaniu z placebo u 22 071 amerykańskich lekarzy mężczyzn. Nie było żadnego efektu – pozytywnego lub negatywnego – po 12 latach suplementacji beta-karotenu (50 mg co drugi dzień) na raka ogółem, raka płuc lub choroby sercowo-naczyniowej. Ryzyko względne dla raka płuc zostało zmniejszone o nieistotne 10% u obecnych palaczy randomizowanych do beta-karotenu i nieistotne 22% u niepalących randomizowanych do beta-karotenu w porównaniu do placebo. Na uwagę zasługuje pozorny brak wpływu długoterminowej suplementacji beta-karotenu na zachorowalność na raka płuc, nawet u osób palących, którym podawano suplementy przez okres do 12 lat. Podobny brak wpływu suplementacji beta-karotenu na ogólną zachorowalność na raka zaobserwowano w badaniu Women’s Health Study, chociaż czas trwania interwencji był krótki (mediana 2,1 roku).
Jasny mechanizm wyjaśniający wyraźne wzmocnienie kancerogenezy płuc przez suplementację beta-karotenu, samego lub w połączeniu z retinolem, u palaczy nie został jeszcze poznany. Jak szczegółowo opisano w innym miejscu, należy zauważyć, że dwa badania, które zaobserwowały ten efekt wzmacniający, miały wyższe mediany stężenia beta-karotenu w osoczu w swoich grupach interwencyjnych w stosunku do badań, które nie zaobserwowały efektu wzmacniającego na raka płuc. Jest więc możliwe, że wysokie stężenia beta-karotenu w tkankach w obecności silnie utleniającego dymu tytoniowego powodują interakcję, która sprzyja karcynogenezie. Ostatnie badania na zwierzętach sugerują, że efekt ten może być pośredniczony przez zmienioną sygnalizację retinoidów .
Zaskakujące wyniki badań interwencyjnych dotyczących beta-karotenu i zapobiegania rakowi płuc podkreślają wartość wyników randomizowanych badań interwencyjnych przed ustanowieniem polityki publicznej na podstawie danych obserwacyjnych. Wielu zinterpretowało dane obserwacyjne jako sprzeczne z wynikami badań interwencyjnych, ale tak naprawdę nie są one sprzeczne, gdy uznaje się, że dane obserwacyjne, które pochodzą z owoców i warzyw odzwierciedlają stosunkowo niskie dawki karotenoidów w złożonej matrycy obejmującej wiele innych związków i ogólnie odzwierciedlają wzorce żywieniowe, które mogą istnieć od dziesięcioleci. Badania, w przeciwieństwie do tego, odzwierciedlają jeden konkretny karotenoid podany w preparacie o wysokiej biodostępności przez stosunkowo krótki okres czasu, a podawany stosunkowo późno w procesie rakotwórczym do grupy wysokiego ryzyka uczestników. Dane z badań interwencyjnych z udziałem beta-karotenu podawanego w dużych dawkach nie powinny być interpretowane jako dowód przeciwko ewentualnym korzyściom płynącym ze spożywania owoców i warzyw; obecnie nie ma danych sugerujących, że owoce i warzywa mogą mieć niekorzystne działanie w odniesieniu do raka płuc.
.