Modafinil
Modafinil (2-acetamida) é um composto quimicamente único (ver Fig. 38-1). Foi desenvolvido em França e está disponível na Europa desde 1986. O Modafinil foi recentemente aprovado nos Estados Unidos para o tratamento da narcolepsia, hipersónia essencial, e distúrbio do trabalho por turnos, e para o tratamento da sonolência residual em pacientes tratados com a síndrome da apneia do sono. Modafinil é um metabolito primário do adrafinil, um composto que promove a vigilância, desenvolvido em França nos anos 70. O Modafinil não possui o grupo amida hidróxido terminal do adrafinil (ver fig. 38-1) e é melhor tolerado.
Modafinil é rapidamente absorvido mas lentamente eliminado. Tem uma ligação proteica bastante elevada e um Vd de 0,8 L/kg. A sua meia-vida é de 11 a 14 horas. Até 60% do modafinil é convertido em ácido modafinil e modafinil sulfona, sendo ambos metabolitos inactivos. O metabolismo ocorre principalmente através do CYP3A4/5, mas o composto também foi relatado para induzir o CYP2C19 in vitro.63 O modafinil está disponível como uma mistura racémica de dois isómeros activos. O perfil de eliminação dos dois isómeros é invertido em ratos versus humanos. Nos humanos, o isómero d é eliminado três vezes mais rapidamente do que o isómero l, e as mulheres eliminam o modafinil mais rapidamente do que os homens.64 Os dois isómeros podem também ter propriedades farmacodinâmicas ligeiramente diferentes, e o isómero de acção mais longa está actualmente em desenvolvimento.
Modafinil é um dos poucos compostos que foram especificamente desenvolvidos para o tratamento da narcolepsia. Os primeiros ensaios clínicos em França e Canadá mostraram que o modafinil 100 a 300 mg é eficaz para melhorar a sonolência diurna na narcolepsia e hipersónia sem interferir com o sono nocturno, mas tem uma eficácia limitada na cataplexia e outros sintomas de sono REM anormal.656667 Experiências farmacológicas em narcolepsia canina também demonstraram que o modafinil não tem efeitos na cataplexia, embora aumente significativamente o tempo passado em vigília.68 Um recente ensaio duplo-cego em 18 centros nos Estados Unidos em 283 sujeitos narcolépticos revelou que 200 mg e 400 mg de modafinil reduziram significativamente a SED e melhoraram o estado clínico geral dos pacientes. O modafinil é bem tolerado. Os efeitos secundários relatados mais frequentemente são dores de cabeça e náuseas.69
Factores transversais tornam o modafinil uma alternativa atraente aos estimulantes do tipo anfetaminas. Primeiro, estudos com animais sugerem que o composto não afecta a tensão arterial tanto como as anfetaminas.70 A administração de modafinil só raramente está associada a hipertensão arterial e taquicardia, geralmente em doses elevadas (>800 mg/dia).71 Isto sugere que o modafinil pode ser útil para pacientes com uma condição cardíaca ou tensão arterial elevada. Segundo, os dados obtidos até à data sugerem que a tolerância e dependência são limitadas com este composto,6572 embora um estudo recente com animais tenha sugerido um estímulo discriminatório do tipo cocaína e efeitos reforçadores do modafinil em ratos e macacos, respectivamente.73 Terceiro, o modafinil tem poucos efeitos sobre o sistema neuroendócrino. Uma comparação de voluntários saudáveis que foram privados de sono durante 36 horas com aqueles que receberam modafinil durante a privação de sono não encontrou diferença nos níveis de cortisol, melatonina, ou hormona de crescimento.74 Em quarto lugar, a experiência clínica sugere que os efeitos de alerta do modafinil podem ser qualitativamente diferentes dos observados com anfetaminas.65 Em geral, os pacientes sentem-se menos irritáveis ou agitados com o modafinil do que com as anfetaminas,65 e não experimentam uma grave hipersomnolência de ricochete quando o modafinil é eliminado. Este perfil diferencial é substanciado por experiências com animais. Em ratos e cães, o modafinil não aumenta a locomoção para além do efeito esperado em associação com o aumento da vigília.6875 Da mesma forma, o modafinil diminui acentuadamente o sono REM e não REM em ratos até 5 a 6 horas, mas o efeito não é seguido de uma hipersomnolência de ricochete. Este perfil contrasta com o sono de recuperação intenso observado após a vigília induzida por anfetaminas.76 Considerando as muitas vantagens do modafinil sobre o tratamento com anfetaminas (menos efeitos secundários cardiovasculares, menor potencial de abuso e tolerância, e menos sonolência de ressalto quando os efeitos da droga estão a diminuir), o modafinil substituiu os estimulantes semelhantes às anfetaminas como tratamento de primeira linha para EDS.
Indicações actuais para o modafinil incluem narcolepsia e hipersónia. Foi também recentemente aprovado pela U.S. Food and Drug Administration para o tratamento de distúrbios do trabalho por turnos e sonolência residual em pacientes tratados com apneia do sono (geralmente com pressão positiva contínua nas vias respiratórias). Há vários relatórios que sugerem que o modafinil também é eficaz para o tratamento do ADHD,7778 fadiga na esclerose múltipla,79 e SED na distrofia miotónica80 ou síndrome de Prader-Willi. O modafinil está também a ser utilizado no tratamento da hipersónia periódica, onde o tratamento imediatamente após o início do episódio pode ser crítico.
p>O mecanismo de acção do modafinil é altamente debatido. Uma interacção ou envolvimento de sistemas alfa1-adrenérgicos foi inicialmente sugerido pela capacidade do antagonista alfa1, a prazosina, de antagonizar aumentos induzidos pelo modafinil na actividade motora em ratos81 e vigília em gatos.82 No entanto, o modafinil não se liga aos receptores alfa1 in vivo (Ki superior a 10-3 M, obtido a partir da ligação da prazosina usando córtex canino; ver Shelton et al.68). Além disso, estudos anteriores no modelo canino da narcolepsia mostraram que os agonistas alfa-1-adrenérgicos são agentes anticatapêuticos potentes838485 e têm um efeito hipertensivo agudo significativo.85 Os factos de que o modafinil não tem actividade anti-catapélica e não tem efeitos hipertensivos sugerem antes que as suas propriedades de alerta não derivam da estimulação alfa-1-adrenérgica.
uma mudança mediada por receptores 5-HT2 serotoninérgicos em ácido gama-aminobutírico (GABA)- transmissão alérgica foi sugerida a seguir.86 O modafinil aumenta o metabolismo de 5-HT no estriato e reduz o fluxo de GABA para o córtex.86 O efeito na libertação de GABA é bloqueado pela ketanserina (um antagonista de 5-HT2) mas não pela prazosina.86 Além disso, o muscimol, um agonista GABAérgico, bloqueia o efeito do modafinil na vigília dos gatos.82 Embora a interacção serotonérgica/GABAérgica possa estar envolvida no modo de acção do modafinil, os efeitos descritos podem ser indirectos e é necessário trabalho adicional para substanciar esta hipótese. Quanto ao receptor 5-HT2, o modafinil não liga os receptores serotoninérgicos in vitro.
Em 1993, observou-se que os inibidores selectivos da recaptação dopaminérgica não têm qualquer efeito sobre a cataplexia canina, no entanto, estes compostos parecem aumentar selectivamente a atenção.87 O modafinil tinha um perfil semelhante. Verificou-se subsequentemente que o modafinil tem uma afinidade baixa mas selectiva com o DAT.3888 Os efeitos promotores do EEG dos inibidores de recaptação de dopamina foram mais tarde encontrados para correlacionar com a afinidade in vitro para o DAT (ver Fig. 38-3). Como mencionado anteriormente, o modafinil (bem como a anfetamina) não tem efeitos promotores de despertar em ratos eliminadores de DAT, demonstrando claramente que é necessária uma molécula de DAT intacta para mediar o efeito de excitação do modafinil.43
Outros investigadores mostraram, contudo, que o modafinil pode ser distinguido farmacologicamente da maioria dos outros compostos com actividade dopaminérgica pré-sináptica. Por exemplo, o modafinil não produz comportamento estereotipado em doses elevadas.81 Além disso, agentes que inibem a função dopaminérgica, tais como bloqueadores D1, bloqueadores D2, e bloqueadores de tirosina hidroxilase, não têm efeitos nos efeitos locomotores do modafinil em ratos.89 Finalmente, um estudo voltamétrico in vitro concluiu que o modafinil não aumentou a altura do pico de oxidação do catecol (uma medida indirecta da actividade dopaminérgica), sugerindo uma falta de envolvimento pré-sináptico da actividade dopaminérgica do modafinil.90 Ferraro et al.,91 contudo, relataram que a administração sistémica de modafinil (30 a 300 mg/kg) dose-dependentemente aumentou a libertação de DA no núcleo acumbens em ratos, mas estes autores afirmaram que a acção libertadora de DA do modafinil era muito provavelmente secundária à sua capacidade de reduzir a transmissão GABAérgica local.
Não só é incerto o alvo molecular exacto da acção do modafinil, mas há muito debate sobre o sítio de acção neuroanatómica do modafinil. Estudos anatómicos associados a marcadores funcionais da actividade neuronal (ou seja, o produto genético precoce imediato, c-Fos) têm sido utilizados para determinar padrões de activação induzidos pelo modafinil em comparação com outros estimulantes.92 Em gatos, a anfetamina e o metilfenidato induzem o c-Fos em todo o córtex, estriato, e outras regiões cerebrais. Em contraste, o modafinil induz um padrão muito mais restrito de activação neuronal, com marcada expressão de c-Fos em neurónios da área do hipotálamo anterior e SCN, regiões cerebrais que foram implicadas no sono e na regulação circadiana.92 O modafinil também aumenta a expressão de c-Fos em células hipocretínicas9394 e células histaminérgicas do núcleo tuberomamilar; estes efeitos têm sido sugeridos para mediar os efeitos promotores de vigília do modafinil. Em doses mais elevadas, o estriato e o córtex cingulado também são activados.94 Contudo, é provável que a estimulação das células hipocretínicas não seja essencial para induzir a vigília, porque tanto a narcolepsia canina com receptor-2-mutado de hipocretina como a narcolepsia humana hipocretínica (90% dos doentes com narcolepsia-cataplexia) respondem bem ao tratamento com modafinil. Mais provavelmente, a activação destes grupos celulares é secundária à expressão de vigília aumentada porque a expressão c-Fos nestes grupos celulares aumenta a vigília natural.
Gallopin e colegas relataram recentemente que o modafinil inibe os neurónios activos do sono da área pré-óptica ventrolateral (VLPO), uma rede de neurónios promotora do sono, ao facilitar a neurotransmissão adrenérgica.95 Neste estudo, o modafinil potenciou os efeitos inibidores do NE sobre os neurónios VLPO numa preparação em fatias. Surpreendentemente, o modafinil não potenciou os efeitos inibitórios da dopamina ou serotonina sobre os neurónios VLPO. A nisoxetina, um potente inibidor da NET com baixa afinidade com o DAT,38 teve um efeito semelhante, e a resposta aos dois medicamentos não foi aditiva, sugerindo que poderiam funcionar através das mesmas vias bioquímicas. Uma vez que o modafinil não se liga à NET38 e os inibidores de absorção de NE não possuem fortes efeitos promotores de despertar, o modafinil pode modular os mecanismos de absorção de NE/DA através de novos mecanismos. Neste caso, o modafinil pode funcionar tanto no sistema DA e NE para promover a vigília,96 e podem estar envolvidas interacções adrenérgicas/DAT. Contudo, neste estudo foram utilizadas in vitro concentrações muito elevadas de modafinil (normalmente 200 µM, o máximo que pode ser dissolvido). Também pode acontecer que, nesta dose muito elevada, pequenos efeitos sobre a absorção adrenérgica indetectáveis com os habituais ensaios de ligação dos receptores radioligandos possam ocorrer.
Outros estudos sobre a acção do modafinil são necessários para clarificar as discrepâncias acima mencionadas relativamente aos seus modos de acção e podem levar a novos e interessantes conhecimentos sobre o modo de acção dos medicamentos estimulantes em geral.