CAROTENOIDS AND RETINOL
Carotenóides são pigmentos vegetais que se encontram principalmente numa variedade de frutos e vegetais. Os carotenóides mais comummente ingeridos nas populações humanas incluem beta-caroteno, alfa-caroteno, licopeno, luteína e zeaxantina, e beta-criptoxantina. A ingestão de carotenóides está altamente correlacionada com a ingestão de frutas e vegetais; os carotenóides medidos em sangue ou outros tecidos são considerados um dos melhores biomarcadores para a ingestão de frutas e vegetais . Dado isto, não é surpreendente que estudos epidemiológicos geralmente encontrem associações inversas entre o consumo de carotenóides ou níveis sanguíneos de carotenóides e o risco de cancro do pulmão, tal como revisto noutra parte .
Muitos estudos examinaram a associação entre o beta-carotenoide do carotenóide, na dieta ou no soro/plasma, e o risco de cancro do pulmão. Uma recente revisão desta literatura pela Agência Internacional de Investigação do Cancro concluiu que a associação do beta-caroteno de soro ou plasma inferior com o risco de cancro do pulmão era notavelmente consistente. Por exemplo, três de três estudos de coorte, seis de sete estudos de caso-controlo aninhado, e cinco de cinco estudos de caso-controlo relataram uma associação inversa entre concentrações de beta-caroteno plasmático ou sérico e risco de cancro do pulmão. Houve provas de uma dose-resposta em 12 dos 15 estudos totais analisados. Considerando a ingestão estimada de carotenóides na dieta, em quase todos os estudos analisados, o risco de cancro do pulmão era menor entre pessoas com uma ingestão elevada de beta-caroteno ou carotenóides na dieta. Alguns estudos utilizaram bases de dados recentemente disponíveis sobre composição alimentar de carotenóides para estimar o consumo dos principais carotenóides da dieta. Nestes estudos, nenhum carotenóide em particular emergiu consistentemente como estando associado a um risco reduzido de cancro do pulmão. Alguns estudos têm sugerido que uma maior ingestão de alfa-caroteno, em particular, parece estar mais fortemente associada a um menor risco de cancro do pulmão. Outros estudos relataram associações inversas comparáveis para o alfa-caroteno, beta-caroteno, e luteína . No entanto, outros estudos não observaram qualquer associação com o alfa-caroteno, mas sim associações inversas com beta-criptoxantina e luteína + zeaxantina , ou com licopeno . A maioria dos estudos, contudo, encontrou tendências inversas mais fortes com a ingestão de vegetais e frutos do que com a ingestão estimada de carotenóides . Le Marchand et al. , por exemplo, concluíram que os seus dados apoiavam uma maior protecção proporcionada pelo consumo de uma variedade de vegetais em comparação com apenas alimentos ricos num determinado carotenóide.
Determinados carotenóides, conhecidos como provitamina A carotenóides, podem ser metabolicamente convertidos em retinol. Provitamina Os carotenóides A incluem beta-caroteno, alfa-caroteno, e beta-criptoxantina. Muitos dos primeiros estudos epidemiológicos sobre dieta e cancro do pulmão examinaram a associação da vitamina A total na dieta com o risco de cancro do pulmão. Em 1975, por exemplo, Bjelke observou uma associação entre a vitamina A na dieta e o risco de cancro do pulmão humano. Quando os investigadores começaram a examinar as associações separadamente para carotenóides versus retinol (vitamina A pré-formada), tornou-se evidente que as associações inversas com a vitamina A estavam em grande parte a ser conduzidas por provitamina A carotenóides . Ou seja, as evidências de estudos observacionais que ligam o retinol a um risco reduzido de cancro do pulmão são actualmente inconsistentes e fracas.
Dada a consistência dos resultados dos estudos epidemiológicos sobre o beta-caroteno, juntamente com a eficácia quimiopreventiva do beta-caroteno em modelos animais de carcinogénese da pele e carcinogénese da bolsa bucal, vários ensaios de intervenção do beta-caroteno para a prevenção do cancro do pulmão e outros cancros foram implementados nos anos 80 e início dos anos 90. O primeiro ensaio de prevenção do cancro do pulmão envolvendo o beta-caroteno a ser concluído foi o Estudo Alpha-Tocopherol Beta-Caroteno (ATBC) , que envolveu 29.133 homens finlandeses de 50-69 anos de idade que eram fumadores pesados de cigarros na entrada (média de um maço/dia durante 36 anos). O desenho do estudo foi um 2 × 2 factoriais com participantes aleatorizados para receber ou beta-caroteno suplementar (20 mg/dia), alfa-tocoferol (50 mg/dia), a combinação, ou placebo durante 5-8 anos. Inesperadamente, os participantes que receberam beta-caroteno (sozinho ou em combinação com alfa-tocoferol) tiveram um aumento estatisticamente significativo de 18% na incidência de cancro do pulmão e um aumento de 8% na mortalidade total em relação aos participantes que receberam placebo. O beta-caroteno suplementar não parece afectar a incidência de outros cancros importantes que ocorrem nesta população.
O ensaio de eficácia do Caroteno e Retinol (CARET) foi um ensaio multicêntrico de prevenção do cancro do pulmão com beta-caroteno suplementar (30 mg/dia) mais palmitato de retinilo (25.000 UI/dia) versus placebo em trabalhadores e fumadores de amianto . CARET terminou quase 2 anos no início de Janeiro de 1996, porque as análises provisórias dos dados indicavam que, se o ensaio tivesse continuado durante a sua duração prevista, é altamente improvável que a intervenção tivesse sido considerada benéfica. Além disso, os resultados provisórios indicaram que o grupo suplementado estava a desenvolver mais cancro do pulmão, e não menos, de acordo com os resultados do ensaio ATBC. Globalmente, a incidência e a mortalidade total do cancro do pulmão aumentaram significativamente em 28% e 17%, respectivamente, nos sujeitos suplementados. O aumento do cancro do pulmão após a suplementação com beta-caroteno e palmitato de retinil foi observado para os fumadores actuais, mas não para os antigos.
Em contraste com estes resultados estão os resultados do Physicians’ Health Study (PHS) do beta-caroteno suplementar versus placebo em 22.071 médicos norte-americanos do sexo masculino . Não houve efeito – positivo ou negativo – após 12 anos de suplementação com beta-caroteno (50 mg de dois em dois dias) sobre o cancro total, cancro do pulmão, ou doença cardiovascular. O risco relativo de cancro do pulmão foi reduzido em 10% nos fumadores actuais aleatorizados ao beta-caroteno e em 22% nos não fumadores aleatorizados ao beta-caroteno, em comparação com o placebo. A aparente falta de um efeito da suplementação a longo prazo do beta-caroteno na incidência do cancro do pulmão, mesmo em fumadores de base que foram administrados os suplementos durante até 12 anos, é notável. Uma falta semelhante de efeito do beta-caroteno suplementar na incidência global de cancro foi observada no Women’s Health Study , embora a duração da intervenção tenha sido curta (mediana 2,1 anos).
Um mecanismo claro para explicar o aparente aumento da carcinogénese pulmonar pelo beta-caroteno suplementar, sozinho ou em combinação com retinol, em fumadores ainda não surgiu. Tal como foi pormenorizado noutro sítio, é de notar que os dois ensaios que observaram este efeito de reforço tiveram concentrações medianas mais elevadas de beta-caroteno no plasma nos seus grupos de intervenção em relação aos ensaios que não observaram um efeito de reforço no cancro do pulmão . Assim, é possível que concentrações elevadas de beta-caroteno nos tecidos na presença de fumo de tabaco fortemente oxidante causem uma interacção que promova a carcinogénese. Um estudo recente com animais sugeriu que este efeito poderia ser mediado por uma sinalização retinóide alterada .
Os resultados surpreendentes dos ensaios de intervenção envolvendo o beta-caroteno e a prevenção do cancro do pulmão sublinham o valor dos resultados dos ensaios de intervenção aleatórios antes do estabelecimento de políticas públicas com base em dados de observação. Muitos interpretaram os dados de observação como sendo contraditórios com os resultados dos ensaios de intervenção, mas realmente não são contraditórios quando se reconhece que os dados de observação derivados de frutas e vegetais reflectem doses relativamente baixas de carotenóides numa matriz complexa envolvendo muitos outros compostos, e geralmente reflectem padrões alimentares que podem ter existido durante décadas. Os ensaios, em contraste, reflectem um carotenóide específico dado numa preparação altamente biodisponível durante um período de tempo relativamente curto, e administrado relativamente tarde no processo cancerígeno a um grupo de sujeitos de alto risco. Os dados do ensaio de intervenção envolvendo beta-caroteno suplementar em doses elevadas não devem ser interpretados como provas contra possíveis benefícios de frutas e vegetais; não existem actualmente dados que sugiram que frutas e vegetais possam ter efeitos adversos no que diz respeito ao cancro do pulmão.