Modafinil
El modafinil (2-acetamida) es un compuesto químicamente único (véase la Fig. 38-1). Fue desarrollado en Francia y está disponible en Europa desde 1986. El modafinilo ha sido aprobado recientemente en Estados Unidos para el tratamiento de la narcolepsia, la hipersomnia esencial y el trastorno por turnos de trabajo, así como para el tratamiento de la somnolencia residual en pacientes tratados con el síndrome de apnea del sueño. El modafinilo es un metabolito primario del adrafinilo, un compuesto promotor de la vigilancia desarrollado en Francia en la década de 1970. El modafinilo carece del grupo hidroxi amida terminal del adrafinilo (véase la Fig. 38-1) y es mejor tolerado.
El modafinilo se absorbe rápidamente pero se elimina lentamente. Tiene una unión a proteínas bastante alta y un Vd de 0,8 L/kg. Su vida media es de 11 a 14 horas. Hasta el 60% del modafinilo se convierte en ácido de modafinilo y sulfona de modafinilo, que son metabolitos inactivos. El metabolismo se produce principalmente a través del CYP3A4/5, pero también se ha informado de que el compuesto induce el CYP2C19 in vitro.63 El modafinilo está disponible como una mezcla racémica de dos isómeros activos. El perfil de eliminación de los dos isómeros se invierte en ratas frente a los humanos. En los seres humanos, el isómero d se elimina tres veces más rápido que el isómero l, y las mujeres eliminan el modafinilo más rápidamente que los hombres.64 Los dos isómeros también pueden tener propiedades farmacodinámicas ligeramente diferentes, y el isómero de acción más prolongada está actualmente en desarrollo.
El modafinilo es uno de los pocos compuestos que se han desarrollado específicamente para el tratamiento de la narcolepsia. Los primeros ensayos clínicos realizados en Francia y Canadá han demostrado que entre 100 y 300 mg de modafinilo son eficaces para mejorar la somnolencia diurna en la narcolepsia y la hipersomnia sin interferir en el sueño nocturno, pero tienen una eficacia limitada en la cataplejía y otros síntomas del sueño REM anormal.656667 Los experimentos farmacológicos en narcolepsia canina también demostraron que el modafinilo no tiene efectos sobre la cataplexia, aunque aumenta significativamente el tiempo de vigilia.68 Un reciente ensayo doble ciego realizado en 18 centros de Estados Unidos con 283 sujetos narcolépticos reveló que 200 mg y 400 mg de modafinilo redujeron significativamente el SDE y mejoraron el estado clínico general de los pacientes. El modafinilo se tolera bien. Los efectos secundarios más frecuentes notificados son el dolor de cabeza y las náuseas.69
Varios factores hacen del modafinilo una alternativa atractiva a los estimulantes de tipo anfetamínico. En primer lugar, los estudios en animales sugieren que el compuesto no afecta a la presión arterial tanto como las anfetaminas.70 La administración de modafinilo sólo se asocia en raras ocasiones a la hipertensión arterial y a la taquicardia, generalmente a dosis elevadas (>800 mg/día).71 Esto sugiere que el modafinilo podría ser útil para los pacientes con una afección cardíaca o una presión arterial elevada. En segundo lugar, los datos obtenidos hasta la fecha sugieren que la tolerancia y la dependencia son limitadas con este compuesto,6572 aunque un reciente estudio en animales sugirió efectos de estímulo discriminativo y de refuerzo similares a los de la cocaína en ratas y monos, respectivamente.73 En tercer lugar, el modafinilo tiene pocos efectos sobre el sistema neuroendocrino. Una comparación de voluntarios sanos que estuvieron privados de sueño durante 36 horas con los que recibieron modafinilo durante la privación de sueño no encontró diferencias en los niveles de cortisol, melatonina u hormona del crecimiento.74 En cuarto lugar, la experiencia clínica sugiere que los efectos de alerta del modafinilo podrían ser cualitativamente diferentes de los observados con la anfetamina.65 En general, los pacientes se sienten menos irritables o agitados con el modafinilo que con las anfetaminas,65 y no experimentan una hipersomnolencia de rebote grave una vez que se elimina el modafinilo. Este perfil diferencial está corroborado por los experimentos con animales. En ratas y perros, el modafinilo no aumenta la locomoción más allá del efecto esperado en asociación con el aumento de la vigilia.6875 De forma similar, el modafinilo disminuye de forma aguda tanto el sueño REM como el no REM en ratas durante un máximo de 5 a 6 horas, pero el efecto no va seguido de una hipersomnolencia de rebote. Este perfil contrasta con el intenso sueño de recuperación que se observa después de la vigilia inducida por anfetaminas.76 Teniendo en cuenta las numerosas ventajas del modafinilo sobre el tratamiento con anfetaminas (menos efectos secundarios cardiovasculares, menor potencial de abuso y tolerancia, y menos somnolencia de rebote cuando los efectos del fármaco están disminuyendo), el modafinilo ha sustituido a los estimulantes similares a las anfetaminas como tratamiento de primera línea para el SDE.
Las indicaciones actuales del modafinilo incluyen la narcolepsia y la hipersomnia. También ha sido aprobado recientemente por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para el tratamiento del trastorno por turnos de trabajo y la somnolencia residual en pacientes tratados con apnea del sueño (normalmente con presión positiva continua en las vías respiratorias). Hay varios informes que sugieren que el modafinilo también es eficaz para el tratamiento del TDAH,7778 la fatiga en la esclerosis múltiple,79 y el SDE en la distrofia miotónica80 o el síndrome de Prader-Willi. El modafinilo también se está utilizando en el tratamiento de la hipersomnia periódica, donde el tratamiento inmediatamente después del inicio del episodio puede ser crítico.
El mecanismo de acción del modafinilo es muy debatido. Inicialmente se sugirió una interacción o implicación de los sistemas alfa1-adrenérgicos por la capacidad del antagonista alfa1, prazosina, de antagonizar los aumentos de la actividad motora inducidos por el modafinilo en ratones81 y la vigilia en gatos.82 Sin embargo, el modafinilo no se une a los receptores alfa1 in vivo (Ki superior a 10-3 M, obtenida a partir de la unión de la prazosina utilizando la corteza canina; véase Shelton et al.68). Además, estudios anteriores en el modelo canino de narcolepsia han demostrado que los agonistas alfa1-adrenérgicos son potentes agentes anticatapléjicos838485 y tienen un efecto hipertensivo agudo significativo.85 El hecho de que el modafinilo no tenga actividad anticatapléjica y carezca de efectos hipertensivos sugiere más bien que sus propiedades de alerta no se derivan de la estimulación alfa1-adrenérgica.
A continuación se sugirió un cambio mediado por los receptores 5-HT2 serotoninérgicos en la transmisión gamma-aminobutírica (GABA)-érgica.86 El modafinilo aumenta el metabolismo de los 5-HT en el estriado y reduce el flujo de GABA hacia la corteza.86 El efecto sobre la liberación de GABA se bloquea con ketanserina (un antagonista de los 5-HT2) pero no con prazosina.86 Además, el muscimol, un agonista de los GABA, bloquea el efecto del modafinilo sobre la vigilia en los gatos.82 Aunque la interacción serotoninérgica/GABAérgica puede estar implicada en el modo de acción del modafinilo, los efectos descritos pueden ser indirectos y se necesitan trabajos adicionales para corroborar esta hipótesis. En cuanto al receptor 5-HT2, el modafinilo no se une a los receptores serotoninérgicos in vitro.
En 1993, se observó que los inhibidores selectivos de la recaptación dopaminérgica no tienen ningún efecto sobre la cataplexia canina, aunque estos compuestos parecen aumentar el estado de alerta de forma selectiva.87 El modafinilo tenía un perfil similar. Posteriormente se descubrió que el modafinilo tiene una afinidad baja pero selectiva por la DAT.3888 Los efectos promotores del EEG de los inhibidores de la recaptación de dopamina se correlacionaron posteriormente con la afinidad in vitro por la DAT (véase la Fig. 38-3). Como se mencionó anteriormente, el modafinilo (al igual que la anfetamina) no tiene efectos promotores de la vigilia en ratones con DAT eliminada, lo que demuestra claramente que se requiere una molécula DAT intacta para mediar el efecto de excitación del modafinilo.43
Sin embargo, otros investigadores han demostrado que el modafinilo puede distinguirse farmacológicamente de la mayoría de los otros compuestos con actividad dopaminérgica presináptica. Por ejemplo, el modafinilo no produce un comportamiento estereotípico en dosis altas.81 Además, los agentes que inhiben la función dopaminérgica, como los bloqueadores D1, los bloqueadores D2 y los bloqueadores de la tirosina hidroxilasa, no tienen efectos sobre los efectos de mejora del locomotor del modafinilo en ratones.89 Por último, un estudio voltamétrico in vitro descubrió que el modafinilo no aumentaba la altura del pico de oxidación del catecol (una medida indirecta de la actividad dopaminérgica), lo que sugiere una falta de implicación dopaminérgica presináptica de la actividad del modafinilo.90 Sin embargo, Ferraro y col.,91 informaron de que la administración sistémica de modafinilo (de 30 a 300 mg/kg) aumentaba de forma dependiente de la dosis la liberación de DA en el núcleo accumbens de las ratas, pero estos autores afirmaron que la acción liberadora de DA del modafinilo era muy probablemente secundaria a su capacidad para reducir la transmisión local GABAérgica.
No sólo es incierto el objetivo molecular exacto de la acción del modafinilo, sino que existe un gran debate sobre el lugar neuroanatómico de acción del modafinilo. Se han utilizado estudios anatómicos junto con marcadores funcionales de la actividad neuronal (es decir, el producto génico temprano inmediato, c-Fos) para determinar los patrones de activación inducidos por el modafinilo en comparación con otros estimulantes.92 En los gatos, la anfetamina y el metilfenidato inducen c-Fos en toda la corteza, el cuerpo estriado y otras regiones del cerebro. En cambio, el modafinilo induce un patrón de activación neuronal mucho más restringido, con una marcada expresión de c-Fos en las neuronas de la zona anterior del hipotálamo y del SCN, regiones cerebrales que han sido implicadas en la regulación del sueño y del ritmo circadiano.92 El modafinilo también aumenta la expresión de c-Fos en las células de la hipocretina9394 y en las células histaminérgicas del núcleo tuberomamario; se ha sugerido que estos efectos median los efectos promotores del despertar del modafinilo. A dosis más altas, también se activan el cuerpo estriado y el córtex cingulado.94 Sin embargo, es probable que la estimulación de las células de hipocretina no sea esencial para inducir la vigilia, ya que tanto la narcolepsia canina con mutación del receptor 2 de hipocretina como la narcolepsia humana con déficit de ligando de hipocretina (el 90% de los pacientes con narcolepsia-cataplejía) responden bien al tratamiento con modafinilo. Lo más probable es que la activación de estos grupos celulares sea secundaria a la expresión de la vigilia aumentada, ya que la expresión de c-Fos en estos grupos celulares aumenta en la vigilia natural.
Gallopin y sus colegas informaron recientemente de que el modafinilo inhibe las neuronas activas del sueño del área preóptica ventrolateral (VLPO), una red de neuronas que promueve el sueño, al facilitar la neurotransmisión adrenérgica.95 En este estudio, el modafinilo potenció los efectos inhibitorios de la NE sobre las neuronas del VLPO en una preparación de láminas. Sorprendentemente, el modafinilo no potenció los efectos inhibidores de la dopamina o la serotonina en las neuronas VLPO. La nisoxetina, un potente inhibidor de la NET con baja afinidad por la DAT,38 tuvo un efecto similar, y la respuesta a los dos fármacos no fue aditiva, lo que sugiere que podrían actuar a través de las mismas vías bioquímicas. Dado que el modafinilo no se une a la NET38 y que los inhibidores de la captación de NE no poseen fuertes efectos promotores de la vigilia, el modafinilo puede modular los mecanismos de captación de NE/DA a través de nuevos mecanismos. En este caso, el modafinilo puede actuar tanto en el sistema DA como en el NE para promover la vigilia,96 y pueden estar implicadas las interacciones adrenérgicas/DAT. Sin embargo, en este estudio in vitro se utilizaron concentraciones de modafinilo muy elevadas (normalmente 200 µM, el máximo que se puede disolver). También puede ser que a esta dosis tan elevada se produzcan pequeños efectos sobre la captación adrenérgica no detectables con los ensayos habituales de unión a receptores de radioligandos.
Se necesitan más estudios sobre la acción del modafinilo para aclarar las discrepancias mencionadas sobre sus modos de acción y pueden dar lugar a nuevas e interesantes perspectivas sobre el modo de acción de los medicamentos estimulantes en general.