Carrera temprana
Antíoco fue el tercer hijo de Antíoco III el Grande. Tras la derrota de su padre por los romanos en 190-189, sirvió como rehén de su padre en Roma desde 189 hasta 175, donde aprendió a admirar las instituciones y políticas romanas. Su hermano, el rey Seleuco IV, lo cambió por Demetrio, el hijo de Seleuco; y después de que Seleuco fuera asesinado por Heliodoro, un usurpador, Antíoco lo derrocó a su vez. Durante este período de incertidumbre en Siria, los guardianes de Ptolomeo VI, el gobernante egipcio, reclamaron la Coele Siria, Palestina y Fenicia, que Antíoco III había conquistado. Tanto los sirios como los egipcios pidieron ayuda a Roma, pero el Senado se negó a tomar partido. En el año 173 Antíoco pagó el resto de la indemnización de guerra que los romanos habían impuesto a Antíoco III en el Tratado de Apamea (188).
Antíoco se adelantó a una expedición egipcia a Palestina invadiendo Egipto. Derrotó a los egipcios entre Pelusium y el monte Kasion, conquistó Pelusium, y en 169 ocupó Egipto con la excepción de Alejandría, la capital. Ptolomeo VI era sobrino de Antíoco -la hermana de éste, Cleopatra I, se había casado con Ptolomeo V- y Antíoco se contentó con gobernar Egipto como tutor de Ptolomeo, sin dar a Roma ninguna excusa para intervenir. Sin embargo, los ciudadanos de Alejandría recurrieron a Ptolomeo VIII, hermano de Ptolomeo VI, y a su hermana Cleopatra II para formar un gobierno rival. Los disturbios en Palestina obligaron a Antíoco a regresar a Siria, pero salvaguardó su acceso a Egipto con una fuerte guarnición en Pelusium.
En el invierno de 169/168 Perseo de Macedonia suplicó en vano a Antíoco que uniera sus fuerzas con él contra el peligro que suponía Roma para todos los monarcas helenísticos. En Egipto, Ptolomeo VI hizo causa común con sus hermanos y envió una nueva petición de ayuda a Roma, y Antíoco se preparó para la batalla. La flota de Antíoco obtuvo una victoria en Chipre, cuyo gobernador le rindió la isla. Antíoco volvió a invadir Egipto en el año 168, exigió que se le cedieran Chipre y Pelusio, ocupó el Bajo Egipto y acampó en las afueras de Alejandría. La causa de los tolemaicos parecía perdida. Pero el 22 de junio de 168, los romanos derrotaron a Perseo y a sus macedonios en Pydna, y allí privaron a Antíoco de los beneficios de su victoria. En Eleusis, un suburbio de Alejandría, el embajador romano, Cayo Popilio Laenas, presentó a Antíoco el ultimátum de que evacuara Egipto y Chipre inmediatamente. Antíoco, sorprendido, pidió tiempo para reflexionar. Sin embargo, Popilio trazó un círculo en la tierra alrededor del rey con su bastón y exigió una respuesta inequívoca antes de que Antíoco abandonara el círculo. Consternado por esta humillación pública, el rey accedió rápidamente a obedecer. La intervención romana había restablecido el statu quo. Al permitírsele conservar el sur de Siria, que Egipto había reclamado, Antíoco pudo preservar la integridad territorial de su reino.