CAROTÉNOÏDES ET RETINOL
Les caroténoïdes sont des pigments végétaux que l’on trouve principalement dans une variété de fruits et de légumes. Les caroténoïdes les plus couramment ingérés dans les populations humaines sont le bêta-carotène, l’alpha-carotène, le lycopène, la lutéine et la zéaxanthine, et la bêta-cryptoxanthine. La consommation de caroténoïdes est fortement corrélée à la consommation de fruits et de légumes ; les caroténoïdes mesurés dans le sang ou d’autres tissus sont considérés comme l’un des meilleurs biomarqueurs de la consommation de fruits et de légumes. Compte tenu de cela, il n’est pas surprenant que les études épidémiologiques trouvent généralement des associations inverses entre la consommation de caroténoïdes ou les niveaux sanguins de caroténoïdes et le risque de cancer du poumon, comme cela a été examiné ailleurs .
De nombreuses études ont examiné l’association entre le caroténoïde bêta-carotène, dans l’alimentation ou dans le sérum/plasma, et le risque de cancer du poumon. Une revue récente de cette littérature par le Centre international de recherche sur le cancer a conclu que l’association d’un faible taux de bêta-carotène sérique ou plasmatique avec le risque de cancer du poumon était remarquablement cohérente. Par exemple, trois des trois études de cohorte, six des sept études cas-témoins emboîtées et cinq des cinq études cas-témoins ont rapporté une association inverse entre les concentrations plasmatiques ou sériques de bêta-carotène et le risque de cancer du poumon. Une relation dose-réponse a été mise en évidence dans 12 des 15 études examinées. Compte tenu de l’apport estimé en caroténoïdes dans l’alimentation, dans presque toutes les études examinées, le risque de cancer du poumon était plus faible chez les personnes ayant un apport alimentaire élevé en bêta-carotène ou en caroténoïdes. Certaines études ont utilisé des bases de données de composition alimentaire récemment disponibles pour les caroténoïdes afin d’estimer la consommation des principaux caroténoïdes alimentaires. Dans ces études, aucun caroténoïde particulier n’est apparu systématiquement comme étant associé à une réduction du risque de cancer du poumon. Certaines études ont suggéré qu’une consommation plus élevée d’alpha-carotène, en particulier, semble être plus fortement associée à une réduction du risque de cancer du poumon. D’autres études ont rapporté des associations inverses comparables pour l’alpha-carotène, le bêta-carotène et la lutéine . Cependant, d’autres études n’ont observé aucune association avec l’alpha-carotène mais des associations inverses avec la bêta-cryptoxanthine et la lutéine + zéaxanthine, ou avec le lycopène. La majorité des études, cependant, ont trouvé des tendances inverses plus fortes avec la consommation de légumes et de fruits qu’avec la consommation estimée de caroténoïdes . Le Marchand et al, par exemple, ont conclu que leurs données soutenaient une plus grande protection offerte par la consommation d’une variété de légumes par rapport aux seuls aliments riches en un caroténoïde particulier.
Certains caroténoïdes, connus sous le nom de caroténoïdes de provitamine A, peuvent être métaboliquement convertis en rétinol. Les caroténoïdes de provitamine A comprennent le bêta-carotène, l’alpha-carotène et la bêta-cryptoxanthine. Bon nombre des premières études épidémiologiques sur l’alimentation et le cancer du poumon ont examiné l’association entre la vitamine A totale dans l’alimentation et le risque de cancer du poumon. En 1975, par exemple, Bjelke a noté une association entre la vitamine A alimentaire et le risque de cancer du poumon chez l’homme. Lorsque les chercheurs ont commencé à examiner les associations séparément pour les caroténoïdes et le rétinol (vitamine A préformée), il est devenu évident que les associations inverses avec la vitamine A étaient en grande partie dues aux caroténoïdes de la provitamine A . Autrement dit, les preuves issues d’études d’observation liant le rétinol à une réduction du risque de cancer du poumon sont incohérentes et faibles à l’heure actuelle.
Compte tenu de la cohérence des résultats des études épidémiologiques sur le bêta-carotène, couplée à l’efficacité chimiopréventive du bêta-carotène dans des modèles animaux de carcinogenèse cutanée et de carcinogenèse de la poche buccale , plusieurs essais d’intervention sur le bêta-carotène pour la prévention du cancer du poumon et d’autres cancers ont été mis en œuvre dans les années 1980 et au début des années 1990. Le premier essai de prévention du cancer du poumon impliquant le bêta-carotène à être achevé est l’étude sur l’alpha-tocophérol et le bêta-carotène (ATBC), qui a porté sur 29 133 hommes finlandais âgés de 50 à 69 ans qui étaient de gros fumeurs de cigarettes au départ (un paquet par jour en moyenne pendant 36 ans). L’étude était de type factoriel 2 × 2, les participants étant répartis au hasard pour recevoir un supplément de bêta-carotène (20 mg/jour), d’alpha-tocophérol (50 mg/jour), l’association ou un placebo pendant 5 à 8 ans. De manière inattendue, les participants recevant du bêta-carotène (seul ou en association avec de l’alpha-tocophérol) ont connu une augmentation statistiquement significative de 18 % de l’incidence du cancer du poumon et de 8 % de la mortalité totale par rapport aux participants recevant un placebo. La supplémentation en bêta-carotène ne semblait pas affecter l’incidence des autres cancers majeurs survenant dans cette population.
Le Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) était un essai multicentrique de prévention du cancer du poumon portant sur la supplémentation en bêta-carotène (30 mg/jour) plus palmitate de rétinyle (25 000 UI/jour) par rapport à un placebo chez des travailleurs de l’amiante et des fumeurs . L’étude CARET a été interrompue près de deux ans plus tôt, en janvier 1996, parce que les analyses intermédiaires des données indiquaient que, si l’essai s’était poursuivi pendant la durée prévue, il était très peu probable que l’intervention se soit révélée bénéfique. En outre, les résultats provisoires indiquaient que le groupe supplémenté développait plus de cancer du poumon, et non moins, ce qui correspond aux résultats de l’essai ATBC. Dans l’ensemble, l’incidence du cancer du poumon et la mortalité totale ont augmenté de manière significative de 28 % et 17 %, respectivement, chez les sujets supplémentés. L’augmentation du cancer du poumon suite à la supplémentation en bêta-carotène et en palmitate de rétinyle a été observée chez les fumeurs actuels, mais pas chez les anciens fumeurs.
À l’opposé de ces résultats, on trouve ceux de l’étude Physicians’ Health Study (PHS) sur la supplémentation en bêta-carotène par rapport au placebo chez 22 071 médecins américains de sexe masculin . Aucun effet – positif ou négatif – n’a été observé après 12 ans de supplémentation en bêta-carotène (50 mg tous les deux jours) sur le cancer total, le cancer du poumon ou les maladies cardiovasculaires. Le risque relatif de cancer du poumon a été réduit d’un pourcentage non significatif de 10% chez les fumeurs actuels randomisés avec le bêta-carotène et d’un pourcentage non significatif de 22% chez les non-fumeurs randomisés avec le bêta-carotène par rapport au placebo. L’absence apparente d’effet d’une supplémentation à long terme en bêta-carotène sur l’incidence du cancer du poumon, même chez les fumeurs de base qui ont reçu les suppléments pendant une période allant jusqu’à 12 ans, mérite d’être soulignée. Une absence similaire d’effet de la supplémentation en bêta-carotène sur l’incidence globale du cancer a été observée dans l’étude Women’s Health Study , bien que la durée de l’intervention ait été courte (médiane de 2,1 ans).
Un mécanisme clair pour expliquer l’amélioration apparente de la carcinogenèse pulmonaire par la supplémentation en bêta-carotène, seul ou en combinaison avec le rétinol, chez les fumeurs n’a pas encore émergé. Comme nous l’avons expliqué ailleurs, il convient de noter que les deux essais qui ont observé cet effet de renforcement présentaient des concentrations plasmatiques médianes de bêta-carotène plus élevées dans leurs groupes d’intervention par rapport aux essais qui n’ont pas observé d’effet de renforcement sur le cancer du poumon. Il est donc possible que des concentrations tissulaires élevées de bêta-carotène en présence de fumée de tabac fortement oxydante provoquent une interaction qui favorise la carcinogenèse. Une étude animale récente a suggéré que cet effet pourrait être médié par une altération de la signalisation des rétinoïdes .
Les résultats surprenants des essais d’intervention impliquant le bêta-carotène et la prévention du cancer du poumon soulignent la valeur des résultats des essais d’intervention randomisés avant d’établir une politique publique sur la base de données d’observation. Beaucoup ont interprété les données d’observation comme étant contradictoires avec les résultats des essais d’intervention, mais elles ne sont pas vraiment contradictoires si l’on reconnaît que les données d’observation qui proviennent des fruits et légumes reflètent des doses relativement faibles de caroténoïdes dans une matrice complexe comprenant de nombreux autres composés, et reflètent généralement des habitudes alimentaires qui peuvent exister depuis des décennies. Les essais, en revanche, portent sur un caroténoïde spécifique donné dans une préparation hautement biodisponible pendant une période relativement courte et administré relativement tard dans le processus cancérigène à un groupe de sujets à haut risque. Les données de l’essai d’intervention impliquant une dose élevée de bêta-carotène supplémentaire ne doivent pas être interprétées comme des preuves contre les avantages possibles des fruits et légumes ; il n’existe actuellement aucune donnée suggérant que les fruits et légumes pourraient avoir des effets négatifs en ce qui concerne le cancer du poumon.