La valutazione di un paziente con un nodulo solitario palpabile è generalmente semplice e di solito include una biopsia con ago sottile (FNA) con o senza guida USA.
La valutazione di un paziente con un nodulo solitario palpabile è generalmente semplice e di solito include una biopsia con ago sottile (FNA) con o senza guida US. È importante riconoscere che fino al 50% dei pazienti con un nodulo solitario clinicamente palpabile, l’ecografia dimostrerà spesso la presenza di uno o più noduli aggiuntivi.2 La valutazione e la gestione dei pazienti con gozzo multinodulare (MNG) rappresenta un problema molto più difficile in ambito clinico. I noduli non palpabili hanno lo stesso rischio di malignità dei noduli palpabili di dimensioni simili.3 Anche se è stato generalmente postulato che il rischio di cancro alla tiroide è inferiore nei pazienti con MNG rispetto ai pazienti con noduli solitari, alcuni studi hanno dimostrato un’incidenza simile di cancro in entrambi i gruppi.4,5
Le manifestazioni cliniche dei pazienti con MNG sono variabili e dipendono in larga misura dalle dimensioni e dalla posizione del gozzo e dal fatto che i noduli siano iperfunzionanti o meno. Molti pazienti con MNG possono essere completamente asintomatici, in particolare quando il gozzo è piccolo e lo stato funzionale della tiroide è normale. Altri pazienti possono presentare un gozzo visibile che può essere presente da anni in assenza di altri sintomi clinici. Tuttavia, in alcuni pazienti la crescita della tiroide può verificarsi nella cavità toracica (gozzo substernale) e provocare l’ostruzione o la pressione di qualsiasi struttura all’interno della cavità. La compressione tracheale può provocare dispnea, che è più comunemente da sforzo ma può essere posizionale;6,7 disfagia o raucedine da compressione del nervo laringeo ricorrente sono altri sintomi che possono essere visti in pazienti con grandi gozzi. L’ipertiroidismo, manifesto o subclinico, può essere presente fino al 25% dei pazienti con MNG.8 Valutazione diagnostica
Ormone stimolante la tiroide nel siero
La valutazione iniziale dei pazienti che presentano un gozzo nodulare dovrebbe includere un’anamnesi completa, un esame fisico e la misurazione dei livelli di ormone stimolante la tiroide nel siero (TSH). Se i livelli sierici di TSH sono bassi, indicando un ipertiroidismo manifesto o subclinico, è probabile la presenza di noduli iperfunzionanti (‘caldi’) e la scintigrafia tiroidea dovrebbe essere eseguita per determinare lo stato funzionale dei noduli. Poiché i noduli caldi sono raramente maligni, tali noduli tiroidei non richiederebbero una valutazione citologica.9 Un TSH più elevato è spesso associato alla tiroidite cronica autoimmune (di Hashimoto) e si presenta con una nodularità apparente, che talvolta può rappresentare un’infiltrazione linfocitaria focale (pseudo-noduli). La valutazione US può essere utile per distinguere questi risultati dai veri noduli tiroidei. Studi recenti hanno scoperto che il TSH sierico è un fattore di rischio indipendente per prevedere la malignità nei pazienti con noduli tiroidei.10,11 In uno studio su 1.500 pazienti che si presentavano per la valutazione dei noduli tiroidei, la prevalenza di malignità aumentava dal 2,8% quando il TSH era 5,5mU/l.10 Inoltre, un altro studio ha mostrato che nei pazienti con diagnosi di cancro alla tiroide, un TSH più alto era associato a uno stadio più avanzato della malattia.11
Scintigrafia tiroidea
La scintigrafia è il metodo standard per l’imaging funzionale della tiroide. Nei pazienti con gozzo nodulare e livelli sierici di TSH soppressi, la scintigrafia tiroidea fornisce una misura della funzione di cattura dello iodio in un nodulo rispetto al tessuto tiroideo circostante. La sensibilità della scansione con 123I è ~83%,12 mentre quella della scansione con tecnezio è ~91%.13 La specificità delle scansioni tiroidee è bassa-25% per le scansioni con radioiodio e 5-15% per le scansioni con tecnezio; questa bassa specificità è dovuta principalmente al fatto che altre lesioni tiroidee interferiscono con l’assorbimento dei radioisotopi. A causa della sua bassa accuratezza diagnostica, l’utilità della scintigrafia tiroidea nella valutazione dei noduli tiroidei è limitata e, attualmente, il suo ruolo principale è quello di confermare lo stato funzionale di sospetti noduli tiroidei a funzionamento autonomo.
Ultrasonografia
L’attuale tecnologia statunitense, che utilizza trasduttori ad alta risoluzione, è un metodo eccellente per il rilevamento di noduli tiroidei piccoli come 1-2 mm. La sua sensibilità si avvicina al 95%, meglio di altri metodi disponibili, tra cui la scansione con radioisotopi, la tomografia computerizzata (CT) e la risonanza magnetica (MRI). L’ecografia tiroidea è sempre più utilizzata come un’estensione dell’esame fisico, portando a un’epidemia di incidentalomi tiroidei. Tutti i pazienti con una tiroide nodulare, sia un nodulo solitario palpabile che un MNG, dovrebbero essere valutati con gli US.9,15 L’ecografia è utile per confermare la presenza di una massa, determinare se è di origine tiroidea o extratiroidea, valutare se la lesione è singola o multipla e guidare l’FNA. Poiché nessuna singola caratteristica clinica o ultrasonografica è stata trovata per confermare o escludere in modo affidabile la presenza di malignità, la selezione del nodulo o dei noduli che richiedono la biopsia deve essere considerata attentamente. Alcune caratteristiche ultrasonografiche dei noduli tiroidei, come l’ipoecogenicità, la presenza di microcalcificazioni, l’aumento del flusso vascolare o i bordi irregolari, sono associati a un aumento del rischio di malignità4 e, quando presenti, dovrebbero aiutare il medico a selezionare il target della biopsia FNA (vedi Figura 1). Dato che in assenza di queste caratteristiche non si può escludere definitivamente la malignità, i pazienti con MNG devono essere seguiti con esami periodici del collo ed ecografie, e una biopsia ripetuta deve essere considerata se si nota una crescita significativa di un nodulo o se si sviluppano altre caratteristiche cliniche (raucedine persistente, disfagia, adenopatia, ecc.) o ecografiche preoccupanti al follow-up.
L’ecografia è anche utile nel follow-up dei pazienti con MNG per valutare la crescita del nodulo, poiché è stato riportato un tasso di falsi negativi fino al 5% in pazienti con precedente citologia benigna.16,17 Sebbene non vi sia consenso sulla definizione di “crescita clinicamente significativa” di un nodulo tiroideo, le linee guida della task force dell’American Thyroid Association (ATA) definiscono la crescita come un aumento del 20% del diametro del nodulo con un aumento minimo di almeno 2 mm in due o più dimensioni.9
Altre modalità di imaging
CT e MRI non sono raccomandate per l’uso di routine nei pazienti con noduli tiroidei a causa del loro costo elevato, ma queste modalità di imaging possono essere preziose per valutare le dimensioni, l’estensione substernale e il rapporto di posizione con le strutture circostanti, in particolare nei pazienti con gozzi grandi, quelli con sospetta estensione substernale e quelli con sintomi ostruttivi o di pressione (vedi figure 2 e 3). Biopsia con ago sottile
Questa tecnica è il metodo più accurato per selezionare i pazienti che necessitano di chirurgia tiroidea. La maggior parte dei centri che utilizzano la biopsia FNA hanno ottenuto una riduzione del 35-75% del numero di pazienti che richiedono un intervento chirurgico, pur raddoppiando o triplicando la resa di malignità alla tiroidectomia.18-20 La selezione dei noduli che richiedono la biopsia nei pazienti con MNG può essere difficile. Con l’esperienza, campioni adeguati possono essere ottenuti nel 90-97% delle aspirazioni di noduli solidi. Poiché i pazienti con MNG hanno lo stesso rischio di malignità di quelli con noduli tiroidei solitari,4,5 la biopsia del solo nodulo “dominante” può spesso mancare il cancro della tiroide.5 La guida US si è dimostrata estremamente utile nella selezione dei migliori bersagli per l’FNA, ed è particolarmente preziosa nei noduli di piccole dimensioni (Figura 4).21 La gestione dei noduli benigni o maligni provati dalla biopsia è spesso semplice, rispettivamente con osservazione o escissione chirurgica. Tuttavia, i noduli con citologia indeterminata o “sospetta” continuano a rappresentare una sfida clinica data la mancanza di marcatori affidabili per prevedere con precisione la natura di tali lesioni. Una scansione della tiroide è stata raccomandata in questi pazienti per valutare la funzione autonoma. In assenza di funzione autonoma, si raccomanda l’escissione chirurgica,9 anche se alla fine solo il 15-20% di queste lesioni si rivelerà maligno all’esame patologico finale.22,23 I noduli con citologia inadeguata o insufficiente (non diagnostica) devono essere nuovamente aspirati, preferibilmente sotto guida US. Se le aspirazioni ripetute non riescono a fornire un campione adeguato, si deve considerare un attento follow-up o un intervento chirurgico (in particolare se il nodulo è solido).9
Opzioni di trattamento per i pazienti con gozzo multinodulare
Sono disponibili diverse modalità di trattamento per i pazienti con MNGs. La selezione della migliore opzione terapeutica dipenderà da diversi fattori, tra cui le dimensioni del gozzo, la localizzazione, la presenza e la gravità dei sintomi compressivi e la presenza o l’assenza di tireotossicosi.
Terapia soppressiva degli ormoni tiroidei
Poiché il TSH è considerato un fattore di crescita per le cellule epiteliali tiroidee,24,25 il trattamento con levotiroxina in dosi sufficienti a sopprimere il TSH è stato usato per anni per prevenire o ridurre la crescita dei noduli tiroidei. Tuttavia, l’efficacia di questa pratica rimane controversa.26,27
Uno studio clinico su 78 pazienti con gozzo non tossico trattati con levotiroxina o placebo per nove mesi e poi seguiti per altri nove mesi ha mostrato una riduzione del 58% del volume del gozzo valutato mediante ultrasonografia contro una riduzione del 4% nel gruppo placebo, ma questo effetto è stato perso dopo l’interruzione della terapia con levotiroxina.28 Una revisione di sette studi non randomizzati sulla terapia soppressiva per il gozzo non tossico ha rilevato che il 60% dei pazienti ha avuto una certa riduzione delle dimensioni del gozzo durante la terapia con ormoni tiroidei.29 La riduzione tendeva a verificarsi nei primi tre mesi di trattamento e una migliore risposta è stata osservata nei pazienti con gozzo diffuso piuttosto che nodulare. L’efficacia della terapia soppressiva con levotiroxina nel prevenire la ricomparsa della crescita del gozzo dopo la tiroidectomia parziale è meno chiara. Diversi studi non randomizzati suggeriscono che la terapia con levotiroxina è efficace a questo scopo, ma gli studi randomizzati non sono riusciti a mostrare una riduzione significativa delle recidive del gozzo in questi pazienti.30 Tuttavia, alcuni di questi studi erano piccoli o di breve durata, e alcuni non hanno raggiunto un’adeguata soppressione del TSH o hanno mostrato un trend statisticamente non significativo verso una minore recidiva con la terapia con levotiroxina. È stato anche suggerito che nei pazienti con MNG, la terapia con levotiroxina può prevenire la formazione di nuovi noduli interferendo con il processo di goitrogenesi, anche se non causa la regressione del nodulo clinicamente apparente.30 A causa dei noti rischi associati all’ipertiroidismo subclinico risultante dalla terapia soppressiva con levotiroxina, è necessario usare cautela nel considerare questa opzione di trattamento nelle donne in post-menopausa, in particolare in quelle con evidenza di bassa massa ossea, negli anziani e in quelle con malattie cardiache, nelle quali i rischi di questa terapia possono essere maggiori, in particolare date le incertezze sulla sua efficacia.31,32
Terapia con radioiodio
Il radioiodio (RAI) è stato ampiamente ed efficacemente utilizzato per il trattamento dei MNG tossici.33 Somministrato per via orale, di solito in una singola dose, si concentra rapidamente nel tessuto tiroideo e porta alla distruzione dei noduli tossici in un periodo da due a quattro mesi. Alcuni pazienti, in particolare quelli con ipertiroidismo grave o gozzi di grandi dimensioni, possono richiedere più di una dose per raggiungere l’eutiroidismo. Il radioiodio si accumula preferenzialmente nei noduli iperfunzionanti e, pertanto, i tassi successivi di ipotiroidismo sono molto più bassi rispetto ai pazienti trattati con RAI per la malattia di Graves. I pazienti con tireotossicosi grave, in particolare gli anziani e quelli con storia cardiaca, sono spesso pretrattati con farmaci antitiroidei (metimazolo o propiltiouracile). Ci sono prove che il PTU, ma non l’MMI, può ridurre l’efficacia della successiva terapia RAI in questi pazienti.32 I pazienti giovani e altrimenti sani non hanno bisogno di pretrattamento con farmaci antitiroidei. Sebbene la RAI non sia stata tradizionalmente considerata un’opzione di trattamento per i pazienti con MNG non tossici, diversi studi, per lo più europei, hanno dimostrato che essa è in realtà sia sicura che efficace.35-37 Questo trattamento ha il vantaggio di determinare una significativa riduzione delle dimensioni del gozzo (30-60%), la maggior parte delle quali si verifica entro il primo anno dal trattamento,38-40 con un miglioramento dei sintomi ostruttivi (dispnea, disfagia) nella maggior parte dei pazienti,38,39 e in uno studio il RAI si è dimostrato più efficace della terapia con levotiroxina40 nel ridurre le dimensioni del gozzo. L’ipertiroidismo transitorio può verificarsi nelle prime due settimane dopo il trattamento RAI, e l’ipotiroidismo permanente è stato riportato fino al 45% dei pazienti.40 Il pretrattamento con TSH umano ricombinante (rhTSH) è stato valutato negli ultimi anni come adiuvante al RAI in diversi studi come mezzo per migliorare l’efficacia dell’assorbimento del RAI nel tessuto tiroideo non tossico (in uno studio l’assorbimento del RAI è raddoppiato),41 permettendo l’uso di dosi inferiori di RAI42 e migliorando la riduzione delle dimensioni del gozzo.41,43-Inoltre, è stato dimostrato che il pretrattamento con rhTSH modifica la distribuzione regionale del RAI stimolando l’assorbimento del RAI in regioni relativamente ipofunzionanti all’interno di un gozzo.47 Sono stati descritti una tiroidite transitoria dolorosa e una lieve tireotossicosi transitoria,43 di solito entro il primo mese dopo il trattamento, e una maggiore incidenza di ipotiroidismo successivo. Inoltre, un aumento delle dimensioni del gozzo con il rhTSH è una potenziale preoccupazione, soprattutto nei pazienti con gozzi molto grandi in cui i sintomi ostruttivi potrebbero essere transitoriamente peggiorati poco dopo il trattamento.48 Lo sviluppo di ipertiroidismo di Graves (con alti livelli di anticorpi anti TSH-recettore) è stato descritto dopo il trattamento con RAI in pazienti con MNG e sembra essere più comune in quelli con alte concentrazioni di anticorpi alla perossidasi tiroidea (TPO) prima del trattamento.49
Chirurgia
I pazienti con MNG grandi, ostruttivi e substernali non tossici o quelli con crescita continua sono meglio gestiti con la chirurgia se hanno un rischio chirurgico accettabile. Le complicazioni della chirurgia per i gozzi grandi e substernali sono più frequenti che nei pazienti sottoposti a tiroidectomia per gozzi cervicali50 e
includono lesioni ai nervi laringei ricorrenti, alla trachea e alle ghiandole paratiroidi.6 Uno studio su quasi 34.000 pazienti sottoposti a tiroidectomia, di cui 1.153 (3,4%) a tiroidectomia substernale, ha dimostrato che quest’ultimo gruppo di pazienti era più anziano, con maggiori probabilità di avere una condizione comorbida, di essere uomo, di non avere un’assicurazione privata e di essere sottoposto a tiroidectomia totale, e con minori probabilità di essere sottoposto a tiroidectomia per malignità e di avere questa procedura eseguita in un centro ad alto volume. I pazienti che necessitano di un intervento chirurgico per il gozzo substernale dovrebbero essere indirizzati a chirurghi esperti in centri ad alto volume per minimizzare i tassi di complicazione.51
Conclusione
La valutazione e la gestione dei pazienti con gozzo nodulare è spesso più difficile di quella dei pazienti con noduli tiroidei solitari. C’è consenso sull’importanza della misurazione del TSH sierico come passo iniziale per escludere i noduli iperfunzionanti (che hanno un rischio molto basso di malignità) e il ruolo centrale dell’ecografia e della biopsia FNA (preferibilmente sotto guida US) quando si vedono noduli sospetti, per escludere la malignità. Il follow-up continuo con l’ecografia periodica è utile per valutare la crescita clinicamente significativa dei noduli che possono giustificare una riaspirazione, e la selezione dei noduli che giustificano una biopsia FNA dovrebbe essere guidata dalle caratteristiche ecografiche, dalla storia clinica e dal tasso di crescita. Sebbene siano disponibili diverse modalità di trattamento per la gestione dei pazienti con MNG, l’efficacia di alcuni di questi trattamenti, come la terapia soppressiva con levotiroxina, è meno chiara e il rapporto rischio-beneficio di ogni opzione dovrebbe essere attentamente discusso con i pazienti. L’avvento negli ultimi anni del rhTSH e delle sue potenziali applicazioni52 appare promettente, incluso il suo uso nel pre-trattamento di pazienti con MNG non tossici che ricevono RAI, permettendo l’uso di dosi ridotte di RAI con una maggiore riduzione delle dimensioni del gozzo. Tuttavia, attualmente non è ancora approvato dalla US Food and Drug Administration (FDA) per questo scopo e la cautela è garantita, in particolare nei pazienti anziani e in quelli con gozzi grandi e sintomi compressivi. Inoltre, sono necessari studi prospettici controllati per definire meglio il suo valore e le sue applicazioni cliniche prima che l’uso diffuso possa essere raccomandato.