CAROTENOIDI E RETINOLO
I carotenoidi sono pigmenti vegetali che si trovano principalmente in una varietà di frutta e verdura. I carotenoidi più comunemente ingeriti nelle popolazioni umane includono beta-carotene, alfa-carotene, licopene, luteina e zeaxantina, e beta-criptoxantina. L’assunzione di carotenoidi è altamente correlata all’assunzione di frutta e verdura; i carotenoidi misurati nel sangue o in altri tessuti sono considerati uno dei migliori biomarcatori per l’assunzione di frutta e verdura. Dato questo, non è sorprendente che gli studi epidemiologici generalmente trovano associazioni inverse tra il consumo di carotenoidi o livelli ematici di carotenoidi e rischio di cancro ai polmoni, come rivisto altrove.
Numerosi studi hanno esaminato l’associazione tra il carotenoide beta-carotene, nella dieta o nel siero/plasma, e rischio di cancro ai polmoni. Una recente revisione di questa letteratura da parte dell’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro ha concluso che l’associazione tra un livello inferiore di beta-carotene nel siero o nel plasma e il rischio di cancro ai polmoni è stata notevolmente coerente. Per esempio, tre dei tre studi di coorte, sei dei sette studi caso-controllo annidati e cinque dei cinque studi caso-controllo hanno riportato un’associazione inversa tra concentrazioni di beta-carotene nel plasma o nel siero e rischio di cancro ai polmoni. C’era evidenza di una dose-risposta in 12 dei 15 studi totali esaminati. Considerando l’assunzione stimata di carotenoidi nella dieta, in quasi tutti gli studi esaminati, il rischio di cancro ai polmoni era inferiore tra le persone con un elevato apporto dietetico di beta-carotene o carotenoidi. Alcuni studi hanno utilizzato banche dati sulla composizione degli alimenti recentemente disponibili per i carotenoidi per stimare il consumo dei principali carotenoidi alimentari. In questi studi, nessun carotenoide particolare è emerso in modo coerente come associato a un rischio ridotto di cancro ai polmoni. Alcuni studi hanno suggerito che una maggiore assunzione di alfa-carotene, in particolare, sembra essere più fortemente associato con un rischio inferiore di cancro ai polmoni. Altri studi hanno riportato associazioni inverse comparabili per alfa-carotene, beta-carotene e luteina. Tuttavia, altri studi non hanno osservato alcuna associazione con alfa-carotene ma associazioni inverse con beta-criptoxantina e luteina + zeaxantina, o con licopene. La maggior parte degli studi, tuttavia, ha trovato tendenze inverse più forti con l’assunzione di verdura e frutta che con l’assunzione stimata di carotenoidi. Le Marchand et al, per esempio, hanno concluso che i loro dati hanno sostenuto una maggiore protezione offerta dal consumo di una varietà di verdure rispetto ai soli alimenti ricchi di un particolare carotenoide.
Alcuni carotenoidi, noti come carotenoidi della provitamina A, possono essere convertiti metabolicamente in retinolo. I carotenoidi della provitamina A includono il beta-carotene, l’alfa-carotene e la beta-criptoxantina. Molti dei primi studi epidemiologici sulla dieta e il cancro ai polmoni hanno esaminato l’associazione della vitamina A totale nella dieta con il rischio di cancro ai polmoni. Nel 1975, per esempio, Bjelke ha notato un’associazione tra la vitamina A nella dieta e il rischio di cancro ai polmoni nell’uomo. Quando i ricercatori hanno iniziato ad esaminare le associazioni separatamente per i carotenoidi rispetto al retinolo (vitamina A preformata), è diventato evidente che le associazioni inverse con la vitamina A erano in gran parte guidate dalla provitamina A carotenoidi. Cioè, l’evidenza degli studi osservazionali che collegano il retinolo con la riduzione del rischio di cancro ai polmoni è incoerente e debole al momento.
Data la coerenza dei risultati degli studi epidemiologici sul beta-carotene, insieme all’efficacia chemiopreventiva del beta-carotene in modelli animali di carcinogenesi della pelle e carcinogenesi della tasca buccale, diversi studi di intervento di beta-carotene per la prevenzione del cancro ai polmoni e altri tumori sono stati attuati negli anni ’80 e primi anni ’90. Il primo studio di prevenzione del cancro ai polmoni che coinvolge il beta-carotene per essere completato è stato l’Alpha-Tocopherol Beta-Carotene (ATBC) Study, che ha coinvolto 29.133 maschi finlandesi età 50-69 che erano forti fumatori di sigarette all’ingresso (media un pacchetto / giorno per 36 anni). Il disegno dello studio era un fattoriale 2 × 2 con i partecipanti randomizzati a ricevere beta-carotene supplementare (20 mg al giorno), alfa-tocoferolo (50 mg al giorno), la combinazione, o placebo per 5-8 anni. Inaspettatamente, i partecipanti che ricevono beta-carotene (da solo o in combinazione con alfa-tocoferolo) hanno avuto un aumento statisticamente significativo 18% nell’incidenza del cancro ai polmoni e 8% aumento della mortalità totale rispetto ai partecipanti che ricevono placebo. Il beta-carotene supplementare non sembrava influenzare l’incidenza di altri importanti tumori che si verificano in questa popolazione.
Il Carotene e Retinolo Efficacia Trial (CARET) era uno studio multicentrico di prevenzione del cancro ai polmoni di beta-carotene supplementare (30 mg / giorno) più palmitato di retinile (25.000 UI / giorno) rispetto al placebo in lavoratori dell’amianto e fumatori. CARET è stato terminato quasi 2 anni prima, nel gennaio 1996, perché le analisi intermedie dei dati hanno indicato che, se la sperimentazione fosse continuata per la sua durata prevista, è altamente improbabile che l’intervento sarebbe stato trovato per essere benefico. Inoltre, i risultati intermedi hanno indicato che il gruppo integrato stava sviluppando più cancro ai polmoni, non meno, in linea con i risultati dello studio ATBC. Nel complesso, l’incidenza del cancro ai polmoni e la mortalità totale sono stati significativamente aumentati del 28% e del 17%, rispettivamente, nei soggetti integrati. L’aumento del cancro ai polmoni dopo l’integrazione con beta-carotene e palmitato di retinile è stato osservato per gli attuali, ma non ex fumatori.
In contrasto con questi risultati sono i risultati del Physicians’ Health Study (PHS) del beta-carotene supplementare rispetto al placebo in 22.071 medici maschi degli Stati Uniti. Non c’era alcun effetto – positivo o negativo – dopo 12 anni di integrazione con beta-carotene (50 mg a giorni alterni) sul cancro totale, cancro ai polmoni o malattie cardiovascolari. Il rischio relativo per il cancro ai polmoni è stato ridotto da un non significativo 10% nei fumatori attuali randomizzati al beta-carotene e un non significativo 22% nei non fumatori randomizzati al beta-carotene rispetto al placebo. L’apparente mancanza di un effetto di integrazione a lungo termine di beta-carotene sull’incidenza del cancro ai polmoni, anche nei fumatori di base che sono stati somministrati i supplementi per un massimo di 12 anni, è degno di nota. Una simile mancanza di effetto del beta-carotene supplementare sull’incidenza globale del cancro è stato visto nel Women’s Health Study, anche se la durata dell’intervento era breve (mediana 2.1 anni).
Un chiaro meccanismo per spiegare l’apparente miglioramento della carcinogenesi polmonare da beta-carotene supplementare, da solo o in combinazione con retinolo, nei fumatori deve ancora emergere. Come dettagliato altrove, va notato che i due studi che hanno osservato questo effetto di miglioramento avevano più alte concentrazioni mediane di plasma beta-carotene nei loro gruppi di intervento rispetto agli studi che non hanno osservato un effetto di miglioramento sul cancro ai polmoni. Quindi, è possibile che alte concentrazioni tissutali di beta-carotene in presenza di fumo di tabacco fortemente ossidativo causino un’interazione che promuove la carcinogenesi. Un recente studio sugli animali ha suggerito che questo effetto potrebbe essere mediato da un’alterata segnalazione dei retinoidi.
I risultati sorprendenti degli studi di intervento che coinvolgono il beta-carotene e la prevenzione del cancro ai polmoni sottolineano il valore dei risultati di studi di intervento randomizzati prima di stabilire una politica pubblica sulla base di dati osservazionali. Molti hanno interpretato i dati osservazionali come contraddittori con i risultati degli studi di intervento, ma in realtà non sono contraddittori quando si riconosce che i dati osservazionali che sono derivati da frutta e verdura riflettono dosi relativamente basse di carotenoidi in una matrice complessa che coinvolge molti altri composti, e generalmente riflettono modelli di dieta che possono essere stati in esistenza per decenni. Gli studi, al contrario, riflettono un carotenoide specifico dato in una preparazione altamente biodisponibile per un periodo di tempo relativamente breve, e somministrato relativamente tardi nel processo cancerogeno ad un gruppo di soggetti ad alto rischio. I dati degli studi di intervento che coinvolgono il beta-carotene supplementare ad alte dosi non devono essere interpretati come prova contro i possibili benefici di frutta e verdura; attualmente non ci sono dati che suggeriscano che frutta e verdura possano avere effetti avversi per quanto riguarda il cancro ai polmoni.