CAROTENOIDES Y RETINOL
Los carotenoides son pigmentos vegetales que se encuentran principalmente en una variedad de frutas y verduras. Los carotenoides más comúnmente ingeridos en las poblaciones humanas incluyen el beta-caroteno, el alfa-caroteno, el licopeno, la luteína y la zeaxantina, y la beta-criptoxantina. La ingesta de carotenoides está altamente correlacionada con la ingesta de frutas y verduras; los carotenoides medidos en sangre u otros tejidos se consideran uno de los mejores biomarcadores de la ingesta de frutas y verduras . Teniendo en cuenta esto, no es sorprendente que los estudios epidemiológicos generalmente encuentren asociaciones inversas entre el consumo de carotenoides o los niveles de carotenoides en sangre y el riesgo de cáncer de pulmón, como se ha revisado en otra parte.
Numerosos estudios han examinado la asociación entre el carotenoide beta-caroteno, en la dieta o en el suero/plasma, y el riesgo de cáncer de pulmón. Una reciente revisión de esta literatura realizada por la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer concluyó que la asociación de un menor nivel de betacaroteno en suero o plasma con el riesgo de cáncer de pulmón era notablemente consistente. Por ejemplo, tres de tres estudios de cohortes, seis de siete estudios de casos y controles anidados y cinco de cinco estudios de casos y controles informaron de una asociación inversa entre las concentraciones de betacaroteno en plasma o suero y el riesgo de cáncer de pulmón. Hubo pruebas de una relación dosis-respuesta en 12 de los 15 estudios totales revisados. Teniendo en cuenta la ingesta estimada de carotenoides en la dieta, en casi todos los estudios revisados, el riesgo de cáncer de pulmón fue menor entre las personas con una alta ingesta dietética de betacaroteno o carotenoides . Algunos estudios han utilizado bases de datos de composición de alimentos para carotenoides recientemente disponibles para estimar el consumo de los principales carotenoides de la dieta. En estos estudios, ningún carotenoide en particular ha aparecido de forma consistente como asociado a un menor riesgo de cáncer de pulmón. Algunos estudios han sugerido que un mayor consumo de alfa-caroteno, en particular, parece estar más fuertemente asociado con un menor riesgo de cáncer de pulmón . Otros estudios han informado de asociaciones inversas comparables para el alfa-caroteno, el beta-caroteno y la luteína . Sin embargo, otros estudios no han observado ninguna asociación con el alfa-caroteno pero sí asociaciones inversas con la beta-criptoxantina y la luteína + zeaxantina , o con el licopeno . La mayoría de los estudios, sin embargo, encontraron tendencias inversas más fuertes con la ingesta de verduras y frutas que con la ingesta estimada de carotenoides . Le Marchand et al. , por ejemplo, concluyeron que sus datos apoyaban una mayor protección proporcionada por el consumo de una variedad de verduras en comparación con sólo los alimentos ricos en un carotenoide particular.
Ciertos carotenoides, conocidos como carotenoides provitamina A, pueden convertirse metabólicamente en retinol. Los carotenoides provitamina A incluyen el beta-caroteno, el alfa-caroteno y la beta-criptoxantina. Muchos de los primeros estudios epidemiológicos sobre la dieta y el cáncer de pulmón examinaron la asociación de la vitamina A total en la dieta con el riesgo de cáncer de pulmón. En 1975, por ejemplo, Bjelke observó una asociación entre la vitamina A en la dieta y el riesgo de cáncer de pulmón en humanos. A medida que los investigadores comenzaron a examinar las asociaciones por separado para los carotenoides frente al retinol (vitamina A preformada), se hizo evidente que las asociaciones inversas con la vitamina A estaban siendo impulsadas en gran medida por los carotenoides provitamina A . Es decir, las pruebas de los estudios observacionales que relacionan el retinol con la reducción del riesgo de cáncer de pulmón son inconsistentes y débiles en la actualidad.
Dada la consistencia de los resultados de los estudios epidemiológicos sobre el betacaroteno, junto con la eficacia quimiopreventiva del betacaroteno en modelos animales de carcinogénesis de la piel y carcinogénesis de la bolsa bucal, en los años 80 y principios de los 90 se llevaron a cabo varios ensayos de intervención con betacaroteno para la prevención del cáncer de pulmón y otros cánceres. El primer ensayo de prevención del cáncer de pulmón con betacaroteno que se completó fue el Estudio de Alfa-Tocoferol-Beta-Caroteno (ATBC) , en el que participaron 29.133 varones finlandeses de entre 50 y 69 años que eran grandes fumadores de cigarrillos en el momento de la entrada (una media de un paquete al día durante 36 años). El diseño del estudio fue un factorial 2 × 2 con participantes asignados al azar para recibir un suplemento de betacaroteno (20 mg/día), alfa-tocoferol (50 mg/día), la combinación o un placebo durante 5-8 años. Inesperadamente, los participantes que recibieron betacaroteno (solo o en combinación con alfa-tocoferol) tuvieron un aumento estadísticamente significativo del 18% en la incidencia de cáncer de pulmón y del 8% en la mortalidad total en relación con los participantes que recibieron placebo. El betacaroteno suplementario no pareció afectar a la incidencia de otros cánceres importantes que se producen en esta población.
El Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET) fue un ensayo multicéntrico de prevención del cáncer de pulmón con betacaroteno suplementario (30 mg/día) más palmitato de retinilo (25.000 UI/día) frente a placebo en trabajadores del amianto y fumadores . CARET finalizó casi dos años antes de lo previsto, en enero de 1996, porque los análisis provisionales de los datos indicaron que, si el ensayo hubiera continuado durante su duración prevista, es muy poco probable que la intervención hubiera resultado beneficiosa. Además, los resultados provisionales indicaron que el grupo que recibió los suplementos desarrollaba más cáncer de pulmón, no menos, en consonancia con los resultados del ensayo ATBC. En general, la incidencia de cáncer de pulmón y la mortalidad total aumentaron significativamente en un 28% y un 17%, respectivamente, en los sujetos que recibieron suplementos. El aumento del cáncer de pulmón tras la administración de suplementos de betacaroteno y palmitato de retinilo se observó en los fumadores actuales, pero no en los ex fumadores.
En contraste con estos hallazgos están los resultados del Estudio de Salud de los Médicos (PHS) de betacaroteno suplementario frente a placebo en 22.071 médicos varones de Estados Unidos . No hubo ningún efecto -positivo o negativo- tras 12 años de suplementación con betacaroteno (50 mg en días alternos) sobre el cáncer total, el cáncer de pulmón o las enfermedades cardiovasculares. El riesgo relativo de cáncer de pulmón se redujo en un 10% no significativo en los fumadores actuales asignados al azar al betacaroteno y un 22% no significativo en los no fumadores asignados al azar al betacaroteno en comparación con el placebo. Cabe destacar la aparente falta de efecto de los suplementos de betacaroteno a largo plazo sobre la incidencia del cáncer de pulmón, incluso en los fumadores de referencia a los que se administraron los suplementos durante hasta 12 años. En el Women’s Health Study se observó una falta de efecto similar de los suplementos de betacaroteno sobre la incidencia general de cáncer, aunque la duración de la intervención fue corta (mediana de 2,1 años).
Todavía no ha surgido un mecanismo claro que explique la aparente potenciación de la carcinogénesis pulmonar por los suplementos de betacaroteno, solos o en combinación con retinol, en los fumadores. Como se detalla en otra parte, cabe señalar que los dos ensayos que observaron este efecto potenciador tenían concentraciones plasmáticas medias de betacaroteno más altas en sus grupos de intervención en relación con los ensayos que no observaron un efecto potenciador sobre el cáncer de pulmón. Por lo tanto, es posible que las altas concentraciones tisulares de betacaroteno en presencia del humo de tabaco fuertemente oxidativo causen una interacción que promueva la carcinogénesis. Un reciente estudio en animales ha sugerido que este efecto podría estar mediado por la alteración de la señalización de los retinoides.
Los sorprendentes resultados de los ensayos de intervención relacionados con el betacaroteno y la prevención del cáncer de pulmón enfatizan el valor de los resultados de los ensayos de intervención aleatorios antes de establecer políticas públicas sobre la base de datos observacionales. Muchos han interpretado los datos observacionales como contradictorios con los resultados de los ensayos de intervención, pero en realidad no son contradictorios cuando se reconoce que los datos observacionales que se derivan de las frutas y verduras reflejan dosis relativamente bajas de carotenoides en una matriz compleja que incluye muchos otros compuestos, y generalmente reflejan patrones dietéticos que pueden haber existido durante décadas. Los ensayos, por el contrario, reflejan un carotenoide específico administrado en una preparación altamente biodisponible durante un periodo de tiempo relativamente corto, y administrado relativamente tarde en el proceso carcinogénico a un grupo de sujetos de alto riesgo. Los datos de los ensayos de intervención que implican altas dosis de betacaroteno suplementario no deben interpretarse como una prueba en contra de los posibles beneficios de las frutas y verduras; actualmente no hay datos que sugieran que las frutas y verduras puedan tener efectos adversos con respecto al cáncer de pulmón.